卒中急性期NIHSS评分与卒中后抑郁相关性的meta分析

任大为，赵子珺，果海姣，杨保林，陈旭，付景娜，赵亚争，刘文丽，刘佩云，卫景沛

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中最常见的并发症之一，可发生在卒中后的任意时间段，使患者自身的生活质量下降，由此导致的死亡也随之增加[1]。因此，在卒中急性期预测PSD的发生并给予针对性的预防具有重要临床意义。目前对PSD发生机制的认识并不完善，急性期内的神经功能缺损程度与PSD的发生是否相关尚不清楚。病理研究发现，卒中后相关神经传导通路受损，神经递质释放、传递异常是发生PSD的可能原因之一[2]，而神经功能缺损程度越高，则越有可能损伤相关神经传导通路；神经功能缺损越严重，患者生活质量越受影响，这也可能与PSD有关。NIHSS是临床较常用的评价卒中患者神经功能缺损程度的量表，具有较高的信度和效度[3-4]。目前国内外针对急性期NIHSS评分与PSD相关性的研究多为样本量较小的单中心研究，且研究结果不一致。本研究采用循证医学方法，综合多项病例对照研究进行效应量合并分析，以评价卒中急性期的NIHSS评分与PSD的相关性，为PSD的早期预测及防治提供更可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“卒中”“脑出血”“脑缺血”“脑梗死”“抑郁”“卒中后抑郁”“神经功能评分”“NIHSS”为关键词在中国知网、万方数据知识服务平台、维普网检索；以“stroke”“apoplexy”“infarction”“hemorrhage”“cerebrovascular disorder”“depression”“depressive disorder”“mood disorder”“affective disorder”“NIHSS”为主题词在PubMed中进行检索。检索时间为建库至2019年10月。

以PubMed为例列举检索式：

#1 stroke OR apoplexy OR infarction OR hemorrhage OR cerebrovascular disorder

#2 depression OR depressive disorder OR mood disorder OR affective disorder

#3 NIHSS

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①研究类型为病例对照研究，以是否有PSD分为PSD组和非PSD组；②研究对象均符合卒中的诊断标准，且头颅CT或MRI检查有脑缺血或脑实质出血的证据；③研究方法中说明NIHSS评分的采集时间及PSD的诊断时间，且NIHSS评分采集时间在卒中后1个月内；④研究文献提供PSD组和非PSD组的样本量、NIHSS评分均数、标准差；⑤研究文献中PSD组与非PSD组总样本量＞100；⑥中文或英文文献。

排除标准：①研究对象有精神疾病病史；②研究对象包含TIA或蛛网膜下腔出血；③研究文献不能提供有效数据；④病例报告、综述；⑤数据错漏或数据可疑；⑥重复发表的文献。

1.3 质量控制 由2名研究员利用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）独立对纳入文献进行方法学质量评价[5]，不一致时由第3名研究员裁定。评价内容包括人群选择、可比性和暴露评价。NOS对文献质量的评价采用星级系统的半量化原则，满分为9分，本研究纳入NOS评分≥7分的文献。

1.4 统计学方法 应用Review Manager 5.3软件进行数据的综合、归纳和评估，对所收集的数据进行异质性检验及合并MD值和95%CI的计算。当纳入研究异质性检验结果I2＜50%且P＞0.05时，采用固定效应模型进行meta分析；当纳入研究异质性检验结果I2≥50%或P＜0.05时，则采用随机效应模型进行meta分析。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。运用随机效应模型与固定效应模型结果比较的方法进行敏感性分析，评价meta分析结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出5040篇文献，其中中文文献4916篇（97.54%），英文文献124篇（2.46%）。经查重、阅读题目及摘要、进一步阅读全文，根据纳排标准，最终纳入15篇研究文献[6-20]，文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本特征及质量评价 纳入文献中包含中文文献12篇[9-20]、英文文献3篇[6-8]，共3050例研究对象，其中PSD组共1157例，非PSD组共1893例。研究地域包含中国、韩国、波兰。经NOS质量评价，10篇文献的NOS评分为8分，5篇文献的NOS评分为7分。一篇文献包含首发卒中和再发卒中两部分研究[11]，分别纳入本次meta分析中。文献基本特征和质量评价见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征和质量评价结果

2.3 整体meta分析结果 经异质性检验，纳入meta分析的16项研究的PSD与NIHSS评分的相关性存在异质性（I2=75%，P＜0.01），采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，PSD组NIHSS评分高于非PSD组，差异有统计学意义（MD0.92，95%CI0.48～1.37，P＜0.01）（图2）。

图2 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性整体分析森林图

2.4 亚组meta分析结果

来到宾馆，客房紧闭。敲门过后，等了好一会儿，门开了，夏梓桑睡眼惺忪，又显出几分惶惑。沙发上放着一款黑色公文包，真皮制作，上面还有L V标志，这是蒋海峰的研究所发的，当年给紫云拿去了，怎么会在这儿呢？

2.4.1 根据地域分组 在16项研究中，14项来自中国，其余2项分别来自韩国和波兰，考虑种族和地域的影响，将14项来自中国的研究结果合并进行亚组分析。异质性检验显示，14项研究间存在异质性（I2=75%，P＜0.01），采用随机效应模型计算合并效应量，结果显示，PSD组NIHSS评分高于非PSD组，差异有统计学意义（MD0.81，95%CI0.36～1.27，P＜0.01）（图3）。

图3 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性中国研究亚组分析森林图

2.4.2 根据首发卒中与再发卒中分组 研究对象均为首发卒中的研究有8项，再发卒中的研究有1项，其余7项研究均为首发与再发卒中患者混合纳入。对纳入对象均为首发卒中的研究进行亚组分析，经异质性检验，8项研究间无明显异质性（I2=38%，P=0.13），采用固定效应模型计算合并效应量，结果显示，PSD组NIHSS评分高于非PSD组，差异有统计学意义（MD1.24，95%CI0.82～1.67，P＜0.01）（图4）。仅有1项研究报道了再发卒中急性期NIHSS评分与PSD的关系，故作描述性分析。刘春红等[11]对236例再发缺血性卒中患者进行研究，结果显示，急性期内发生PSD的患者与未发生PSD的患者入院时NIHSS评分差异无统计学意义（MD-0.25，95%CI-1.53～1.03，P=0.70）。

图4 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性首发卒中亚组分析森林图

2.4.3 根据卒中类型分组 在16项研究中，11项研究仅纳入缺血性卒中患者，其余5项研究均包含缺血性卒中、出血性卒中两类患者。将11项针对缺血性卒中的研究进行异质性检验，结果显示，各文献间存在统计学异质性（I2=60%，P=0.006），采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，PSD组NIHSS评分高于非PSD组，差异有统计学意义（MD0.83，95%CI0.38～1.29，P＜0.01）（图5）。

图5 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性缺血性卒中亚组分析森林图

2.4.4 根据PSD诊断时间分组 以卒中后1个月以内、卒中后1个月以上为PSD诊断时间节点，将16项研究分为卒中1个月内PSD及卒中1个月以上PSD。亚组分析结果显示，卒中1个月内诊断PSD的10项研究间存在异质性（I2=74%，P＜0.01），采用随机效应模型计算合并效应量，结果显示，PSD组与非PSD组NIHSS评分差异无统计学意义（MD0.64，95%CI0.01～1.28，P=0.05）（图6）。卒中1个月以上发生PSD的6项研究间具有异质性（I2=58%，P=0.03），采用随机效应模型计算合并效应量，结果显示，PSD组NIHSS评分高于非PSD组，差异有统计学意义（MD1.29，95%CI0.78～1.81，P＜0.01）（图7）。

图6 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性卒中1个月内诊断卒中后抑郁亚组分析森林图

图7 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性卒中1个月以上诊断卒中后抑郁亚组分析森林图

2.4.5 根据NIHSS评估时间分组 有12项研究的NIHSS测评时间在卒中后2周以内；2项研究的NIHSS测评时间在卒中后3～4周；另有2项研究仅说明测评时间在急性期内，未说明具体测评时间，不予纳入亚组分析。经异质性检验，NIHSS测评时间在卒中后2周内的12项研究间存在异质性（I2=49%，P=0.03），采用随机效应模型计算合并效应量，结果显示，PSD组NIHSS评分高于非PSD组，差异有统计学意义（MD1.01，95%CI0.62～1.41，P＜0.01）（图8）。NIHSS测评时间在卒中后3～4周的研究，经异质性检验，2项研究间存在异质性（I2=89%，P=0.002），采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，PSD组与非PSD组NIHSS评分差异无统计学意义（MD1.00，95%CI-0.96～2.96，P=0.32）（图9）。

图8 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性卒中2周内测评NIHSS亚组分析森林图

图9 卒中后抑郁与NIHSS评分的相关性卒中3～4周测评NIHSS亚组分析森林图

2.5 发表偏倚 对16项研究进行了漏斗图分析，散点分布基本呈对称性，提示纳入的研究无明显发表偏倚（图10）。

图10 卒中后抑郁与卒中急性期NIHSS评分相关性的漏斗图

2.6 敏感性分析 应用固定效应模型及随机效应模型分别计算各亚组的合并效应量，急性期亚组的固定效应模型结果显示两组差异有统计学意义（P=0.02），随机效应模型结果显示差异无统计学意义（P=0.05），提示卒中后1个月内发生PSD与NIHSS评分相关性结果欠稳定。NIHSS测评时间在卒中后3～4周亚组的固定效应模型结果显示差异有统计学意义（P=0.02），随机效应模型结果显示差异无统计学意义（P=0.32），卒中后3～4周的NIHSS评分与PSD相关性结果欠稳定。其余亚组采用两种模型评估结果基本相近，结果稳定（表2）。

表2 卒中后抑郁与NIHSS评分相关性各亚组不同效应模型结果

3 讨论

meta分析是对具有相同研究目的的多个研究结果进行综合、定量分析的一种方法，通过扩大样本的数量，提高统计检验效能，提高研究结果的可信度，评价各研究结果的不一致或矛盾[21]。本次meta分析严格控制纳入文献的质量，以NOS对纳入研究进行质量评价，仅纳入评分≥7分的文献，并且排除样本量≤100的研究，原因在于当样本量过小时，NIHSS评分结果很难呈正态分布，为避免纳入以形式表达呈偏态分布的NIHSS评分结果的文献，研究将样本量控制在100以上。

国内外学者对PSD与NIHSS评分的相关性进行了较多的报道，多数研究在卒中恢复期或后遗症期测评NIHSS，以探讨PSD对神经功能恢复的影响，目前对于这一问题的研究结果较一致，普遍认为PSD不利于神经功能的恢复，但卒中急性期的神经功能缺损程度与PSD的发生是否相关，目前仍存在争议。本研究筛选10余年来相关文献，以卒中急性期NIHSS评分与卒中后任意时段发生PSD的相关性作为出发点，探索卒中急性期NIHSS评分是否为PSD的风险因素。meta分析结果显示，PSD与非PSD患者卒中急性期NIHSS评分有差异，提示卒中急性期神经功能缺损程度与PSD的发生具有相关性，神经功能缺损越严重，越容易出现PSD。分析其原因可能为NIHSS评分高，表明脑缺血、缺氧、水肿导致脑实质受损严重，脑组织代谢紊乱、功能失调，相关通路受损，5-羟色胺与去甲肾上腺素等神经递质失衡，从而易导致抑郁的发生[22-23]。另外，神经功能损伤严重，患者肢体运动障碍及语言障碍程度重等，生活能力下降明显，患者心理负担加重，可能更易出现PSD。

由于各研究间异质性较大，本研究从卒中的首发与再发、卒中急性期与非急性期等多个角度进行了亚组分析，仅有1项再发卒中的研究符合本次meta分析的纳入标准，其结果显示PSD组与非PSD组NIHSS评分无差异，该结果有待在以后的研究中扩大纳入文献数量进一步定量合成分析。随着卒中病程的延长，NIHSS评分变化较大，因此本次meta分析以卒中后2周以内及卒中后3～4周为NIHSS评估时间节点进行亚组分析，结果显示，卒中后2周内测评的NIHSS评分与PSD的发生相关，而卒中后3～4周测评的NIHSS评分与PSD的发生不相关，后者仅包含2项研究，异质性检验和敏感性分析显示其异质性显著、结果欠稳定，考虑其原因为纳入文献数量过少，该结果有待增加研究、加大样本量进一步分析。此外，研究结果显示卒中急性期内出现PSD与非PSD患者NIHSS评分无统计学差异，提示目前尚不能认为卒中急性期PSD与NIHSS评分具有相关性，考虑与以下原因相关：①纳入研究对象包含再发卒中；②纳入研究的PSD测评时间均在急性期内，但不能排除有研究在卒中病程不足2周时测评PSD，而卒中未达到2周时诊断为抑郁症，其病因可能与卒中前相关。

本研究仍存在一些局限性：①在某些亚组中存在较高的异质性，可能对分析结果产生影响；②本研究纳入的大部分原始文献均来自中国，因此不确定研究结论是否适用于其他人群；③本研究结果均来自回顾性研究，缺乏前瞻性研究的证据。

通过评估卒中患者急性期入院时的神经功能水平，可以预测其未来是否可能发生PSD，对于风险比较高的患者，在进行症状治疗的同时，可以进行防治其将来出现PSD的针对性的干预。PSD是神经生物因素和社会心理因素共同作用的结果，引起PSD的危险因素远不止神经功能损伤程度，未来应对PSD的其他危险因素进一步深入分析，为临床防治PSD提供循证依据。

【点睛】本研究对15篇病例对照研究进行了meta分析，明确卒中后抑郁的发生与卒中急性期NIHSS评分相关，可为卒中后抑郁的临床防治提供依据。