基于经食管超声心动图的卵圆孔未闭形态与隐源性卒中的关系研究

岳庆雄，刘佳，周瑜，余雪慧，沙雨佳，王涛，李世军

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）与隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）、偏头痛等多种疾病相关[1]。研究表明，PFO可能是CS的最重要危险因素，经导管PFO封堵术可有效降低CS的复发率[2-4]。CS患者中约有1/3的PFO为偶然发现[5]，PFO特定形态特征，如通道长度、宽度或分流程度是否与CS发生有关，目前仍未明确[6-7]。经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）检查被认为是诊断PFO的“金标准”，可清晰观察PFO的特定形态。因此，本研究应用TEE检查PFO形态，并探讨PFO形态与CS发生的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年3月-2020年1月大连医科大学附属大连市中心医院心内科行PFO封堵治疗的CS患者和（或）偏头痛患者的病历资料。所有患者均行TCD发泡实验（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）、TEE、头颅CT或MRI检查。根据头颅CT或MRI有无阳性表现分为CS组和偏头痛组。CS组患者均在头颅CT或MRI有明确的阳性表现，并经临床检查排除大动脉粥样硬化、心源性血栓、小血管病变、动脉夹层等可能引起卒中的原因。偏头痛组患者均有顽固性或慢性偏头痛，符合国际头痛指南中偏头痛的诊断标准[8]，并且头颅CT或MRI无阳性表现。根据《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》[9]，CS患者和偏头痛患者同时合并PFO伴有中或大量右向左分流，具有PFO封堵适应证，进行封堵治疗。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过电子病历系统收集患者性别、年龄等人口学信息，以及血压、TC、TG、LDL-C、血糖、左室射血分数等指标数据。高脂血症参照《中国成人血脂异常防治指南》的诊断标准：①TC＞5.72 mmol/L；②TG＞1.70 mmol/L；③HDL-C＜0.91 mmol/L；④LDL-C＞3.64 mmol/L，具备以上任何一项即可诊断高脂血症[10]。高血压参照《中国高血压防治指南2010》的诊断标准：未服用降压药的情况下，收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mm Hg[11]。糖尿病参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》的诊断标准：任意血糖≥11.1 mmol/L且伴有糖尿病症状，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[12]。

1.2.2 检查与方法 所有患者均于术前行TEE检查，应用飞利浦EPIQ 7C超声诊断仪，经食管探头X7-2t，频率为2～7 MHz。TEE检查方法：患者右侧卧位，咽部行利多卡因胶浆局部麻醉，食管探头置于食管中下段距门齿30～40 cm，于食管中下段90°～110°双房切面及双房上下腔静脉切面清晰显示房间隔，静息状态下采集各切面动态图像于仪器中，嘱患者深吸气后憋气，用力做呼气动作，在Valsalva状态下采集各切面动态图像于仪器中。回放测量静息状态下PFO最大宽度（图1A）、通道最大长度，观察有无合并房间隔膨出瘤、永存下腔静脉瓣；回放测量Valsalva状态下PFO最大宽度（图1B）。房间隔膨出瘤定义为偏向左心房侧或右心房侧>10 mm或左右摆动度>15 mm[13]（图1C），永存下腔静脉瓣为突向右心房内长度>10 mm的残存下腔静脉瓣膜[14]（图1D）。

图1 经食管超声心动图检查结果

c-TCD方法：患者仰卧位，TCD监测设备采用单通道或双通道单深度，主要监测一侧或双侧大脑中动脉，深度设置在50～60 mm，9 mL生理盐水+1 mL空气制备震荡生理盐水，弹丸式经肘部静脉注射。注射后5 s行Valsalva动作，监测微气泡信号。c-TCD微泡数量分级双侧标准：0级，没有微栓子信号，无右向左分流；Ⅰ级，1～20个微泡信号（单侧为1～10个），少量右向左分流；Ⅱ级，≥20个微泡信号（单侧为≥10个）、非帘状，中量右向左分流；Ⅲ级，栓子信号呈帘状或淋浴型，大量右向左分流[15]。

TEE测量重复性检验：采用随机数字表法，随机抽取20例患者TEE检查动态图像资料，由同一超声医师先后两次测量Valsalva状态下PFO最大宽度，由另一名高年资医师重复进行测量，比较观察者间及观察者自身测量的一致性。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用Shapiro-Wilk检验行正态性检验，满足正态分布的以表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数（%）表示，两组间比较采用χ2检验。以CS发生与否为因变量，将具有统计学意义的Valsalva状态PFO宽度、PFO合并房间隔膨出瘤、PFO合并永存下腔静脉瓣以及根据临床经验将c-TCD大量右向左分流作为自变量，进行单因素logistic回归分析，将单因素logistic回归分析中P≤0.1的指标作为自变量纳入多因素logistic回归分析，结局变量表示为OR（95%CI），并建立ROC曲线。观察者间和观察者自身一致性采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 共纳入95例患者，其中CS组52例（54.7%），偏头痛组43例（45.3%）。CS组中有8例有偏头痛病史。CS组男性患者比例高于偏头痛组，平均年龄大于偏头痛组，差异均有统计学意义；两组高血压患者比例、高脂血症患者比例、糖尿病患者比例及左室射血分数差异无统计学意义（表1）。

表1 隐源性卒中组与偏头痛组患者基线资料比较

2.2 两组患者PFO解剖形态比较 CS组静息状态PFO宽度、PFO通道长度与偏头痛组比较，差异无统计学意义；CS组静息状态PFO合并房间隔膨出瘤患者比例、永存下腔静脉瓣患者比例高于偏头痛组，差异均有统计学意义；CS组Valsalva状态PFO宽度大于偏头痛组，差异有统计学意义；两组c-TCD大量右向左分流患者比例差异无统计学意义（表2）。

表2 隐源性卒中组与偏头痛组患者卵圆孔未闭形态比较

2.3 PFO形态对CS发生影响的logistic回归分析 结果显示，Valsalva状态PFO宽度（OR2.261，95%CI1.191～4.291，P=0.013）是CS发生的独立预测因子（表3）。采用Valsalva状态PFO宽度预测CS发生与否，绘制ROC曲线，AUC为0.665，约登指数为0.254，最佳截断值为1.9，灵敏度为67.3%，特异度为58.1%（图2）。2.4 重复性检验 TEE检查测量Valsalva状态PFO宽度，观察者间（r=0.98，P<0.001）和观察者自身（r=0.97，P<0.001）重复均具有很好的一致性。

图2 Valsalva状态卵圆孔未闭宽度识别隐源性卒中的ROC曲线

表3 卵圆孔未闭形态对隐源性卒中发生影响的logistic回归分析

3 讨论

PFO是房间隔原发隔与继发隔间未融合的裂隙样通道，超过2岁的正常人群中发生率为20%～25%，在CS人群中发生率为40%～50%[16]。CS与PFO具有高度相关性[2-4]，PFO的解剖结构可能是发生反常栓塞并引起CS的重要原因。

TEE检查由于探头置于食管内，无胸骨及肺气遮挡，可以直接观察到房间隔原发隔与继发隔对合状态，因此被认为是诊断PFO的“金标准”。在静息状态下左心房压力高于右心房、原发隔偏向右心房侧，在Valsalva动作下，右心房压力高于左心房、原发隔偏向左心房侧，TEE检查可实时观察到房间隔原发隔向左心房侧偏移。右心房压力高于左心房时，静脉系统中的潜在致病栓子更容易通过大的PFO进入左心系统，引起反常栓塞。因此，Valsalva动作下测量的宽度真实反映了PFO的最大开放宽度。以往研究认为，PFO宽度≥2 mm与右向左分流量相关[17]，较大的致病栓子更易通过大PFO引起CS。本研究结果显示：CS患者Valsalva状态PFO宽度大于偏头痛组，并且是CS发生的独立预测因子。因此，TEE检查Valsalva动作下PFO最大开放宽度是评估PFO患者CS发生风险的重要因素。

房间隔膨出瘤是指较薄的房间隔组织向左心房侧或右心房侧膨出超过10 mm，或者随心搏摆动超过15 mm，膨出的房间隔组织随心房压力左右摆动，静息状态即可使PFO宽度加大，也更易造成PFO局部右向左分流。永存下腔静脉瓣是胚胎期间的残留瓣膜组织，胎儿期下腔静脉瓣引导血流经卵圆孔进入左心房。出生后，永存下腔静脉瓣仍具有引导血流的作用，静脉系统中的潜在致病栓子在永存下腔静脉瓣引导下，更易流向PFO进入左心系统。在本研究中，CS患者PFO合并房间隔膨出瘤与永存下腔静脉瓣的比例均高于偏头痛组。原发隔与继发隔间对合长度为PFO通道长度，有研究认为较短的对合长度与大量右向左分流相关[18]，也有研究认为较长的通道可造成PFO左心房内局部血流的湍流，容易形成局部血栓而致卒中[19]。本研究未发现PFO通道长度与CS有关，PFO通道长度与CS的关系有待进一步研究。

大量右向左分流的存在是PFO患者卒中的高危因素[20]。c-TCD通过在静息状态及Valsalva动作后注射激活生理盐水，观察颅脑循环出现气泡的多少判断右向左分流量。研究显示，c-TCD对中大量右向左分流的诊断灵敏度及特异度高达95.3%和100%[21]。本研究应用c-TCD检查PFO右向左分流量发现，CS及偏头痛患者均存在中大量右向左分流，根据2015年《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》进行了PFO封堵治疗[9]。c-TCD不仅使用方便，其对PFO诊断的准确性也逐渐得到认可，2021年《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》建议，临床实践中一般可先进行c-TCD，如为阴性可排除PFO[22]。

本研究发现CS患者以男性居多，且平均年龄大于偏头痛患者，符合CS和偏头痛的发病特点。受TEE检查的局限，本研究未能将无症状PFO患者作为偏头痛组，存在一定的局限性。此外，受食管超声探头的干扰，部分患者Valsalva动作不一定能达到要求，测量的PFO最大宽度与实际解剖情况仍可能存在一定偏差。本研究根据头颅CT或MRI有无阳性表现，将8例CS同时合并偏头痛病史患者归入CS组，可能对研究结果存在一定影响。对CS同时合并偏头痛患者的PFO形态特征进一步进行大样本量研究，将有助于在偏头痛患者中早期筛查卒中风险患者，对高风险患者进行PFO封堵治疗对预防偏头痛患者卒中发生具有重要意义。尽管前期研究随访发现介入封堵PFO可有效改善偏头痛患者症状[23]，但目前仍未有关于偏头痛合并PFO的治疗指南。2021年《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》对经导管封堵PFO防治卒中给予了明确的推荐意见，而且认为评价复杂PFO的解剖形态特征具有重要意义[22]。

总之，CS与Valsalva动作下PFO宽度相关，PFO合并房间隔膨出瘤及合并永存下腔静脉瓣也是CS的高危因素。应用TEE检查早期识别高危PFO解剖特征，及时进行封堵治疗，有助于预防CS的发生。

【点睛】隐源性卒中与PFO相关，识别高危解剖特征的PFO尤为重要。本研究应用经食管超声心动图检查PFO形态学特征，发现Valsalva动作下PFO宽度与隐源性卒中相关。