胰岛素联合低分子肝素治疗高脂血症性急性胰腺炎有效性和安全性的meta分析

吴发建，刘静，陈道荣（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016）

随着我国人群生活水平的提高和饮食结构的改变，高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP），尤其是高三酰甘油血症（HTG）所致急性胰腺炎（AP）的发病率愈来愈高，且具有年轻化、重症化的特点，有超越酒精性胰腺炎成为第二大病因的趋势[1-3]，需引起足够重视。其机制可能与三酰甘油（TG）分解的游离脂肪酸对胰腺本身的毒性作用及其引起的胰腺微循环障碍等有关[4-6]。当血清TG ≥11.3 mmol·L－1时， 极易发生 AP； 当TG ＜5.65 mmol·L－1时，发生AP 的危险性减少[2]。目前治疗HLAP 的关键是迅速降低TG 水平，主要手段包括胰岛素联合肝素（insulin and heparin therapy，IHT）、血浆置换（plasma exchange，PE）等。近年来，有大量研究表明低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）治疗HLAP 效果明显，而胰岛素联合LMWH 的疗效显著，在许多方面不亚于PE[7]，但其确切疗效和安全性尚缺乏循证医学数据支持。本研究旨在运用循证医学方法对胰岛素联合LMWH 治疗HLAP 的有效性和安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 等英文数据库，CNKI、万方、维普、CBM 等中文数据库，搜集所有胰岛素联合LMWH 治疗HLAP 的相关研究，检索时间为建库至 2020年11月。英文检索词为“insulin”“heparin”“lipid-lowering agent”“acute pancreatitis”，中文检索词为“胰岛素”“肝素”“降脂药物”“急性胰腺炎”等，按如下检索式进行检索：

#1 insulin（胰岛素）[Title/Abstract]

#2 heparin（肝素）[Title/Abstract]

#3 lipid-lowering agent（降脂药物）[Title/Abstract]

#4 acute pancreatitis（急性胰腺炎）[Title/Abstract]

#1 AND（#2 OR #3）AND #4

1.2 纳入标准及排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）纳入类型：前瞻性、随机对照试验（RCT）。

（2）研究对象：① AP 诊断均符合相应时期中华医学会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南》标准；② 血清TG 水平＞11.3 mmol·L－1，或血清TG 值介于5.6～11.3 mmol·L－1，但呈乳糜状者；③ 除外其他病因引起的AP。

（3）干预措施：联合组 [胰岛素＋LMWH ＋常规]vs对照组 [胰岛素/LMWH ＋常规或单用常规]；常规治疗：禁食水、持续胃肠减压、静脉营养支持、维持电解质平衡、抗炎及抑酸、补液、镇痛、解痉等对症治疗。

（4）结局指标主要有：① 显效率＝显效例数/总例数×100%；② 总有效率＝（显效＋有效）例数/总例数×100%；③ 胃肠功能恢复时间；④ 住院时间；⑤ TG 水平；⑥ CRP；⑦ IL-6；⑧ TNF-α；⑨ 不良反应。临床疗效的判定，显效：患者临床症状，各项检查指标及体征恢复正常或明显好转；有效：患者临床症状，各项检查指标及体征有所好转。

1.2.2 排除标准 ① 动物研究；② 病例报告、系统评价、综述及重复发表的文献；③ 资料不全、数据无法利用及未能获取全文的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由两名研究人员相互独立通过上述检索方式获取文献，并阅读题目或摘要对纳入文献进行初次筛选，去除明显不符合纳入标准的文献，再通过阅读全文的方式确定满足上述纳入标准的文献，并依照排除标准对文献进行相应排除。若对纳入或排除的文献产生分歧，则由第三位研究员协商解决。数据提取内容包括作者、发表时间、样本量、干预内容、研究对象疾病疗效判定的方法、结局指标等。

1.4 文献质量及偏移评估

采用 Cochrane 系统评价员手册5.1.0 偏倚风险评价工具进行评价，由两位评价者独立进行方法学质量评价，如有分歧根据第三方意见达成一致。此外，为明确评价纳入研究的质量，本研究同时采用改良Jadad 评分对纳入的研究进行评价。改良Jadad 评分量表满分7 分，评分4 分及以上为较高质量研究，反之为低质量研究。

1.5 统计学分析

使用 RevMan 5.3 软件进行统计学分析。异质性检验使用I2检验，I2取值范围为[0%，100%]。当I2≤50%，P≥0.1 时，提示纳入分析的各研究结果间异质性小，使用固定效应模型计算合并效应量；当I2＞50%，P＜0.1 时，提示纳入分析的研究间存在异质性，通过分析其可能的异质性来源对文献进行评估，必要时可进行亚组分析。分类资料采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）作为分析统计量；计量资料采用均数差（MD）及其95%置信区间（95%CI）作为分析统计量。使用Stata 16.0 进行发表偏倚检验，对其中连续型变量采用Egger’s 检验，当P＜0.05 时为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本特征及方法学质量评价

本研究共检出相关文献2478 篇，通过剔重、阅读文题、摘要及全文，根据纳入和排除标准剔除文献2469 篇，最终纳入9 篇[8-16]RCT，包括中文8 篇，英文1 篇。详细筛选过程如图1。纳入研究基本信息见表1。9 项临床研究共纳入了727 名患者，其中联合组287 名患者，对照组试验分三类，其中LMWH 组192 名，胰岛素组171名，常规组77 名。9 项研究均为RCT，其中6项[9-12，14-15]研究采用随机数字表法进行分组，其他研究未说明分组方法；均未描述是否分配隐藏及使用盲法。5 项研究[10-12，14-15]的质量较高（Jadad 评分≥4 分），所有试验均报道了两组基线资料具有可比性。基线可比性及改良Jadad 评分见表1。方法学质量评价结果见图2。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of literature filtration

图2 纳入RCT 的风险偏倚评估Fig 2 Assessment of risk bias in RCTs

2.2 Meta 分析

2.2.1 显效率 共纳入4 项研究[8，10-11，14]进行meta分析，各研究间无异质性（I2＝24%，P＝0.27），故采用固定效应模型进行合并效应量。联合治疗组显效率70.00%，对照组显效率40.00%（RR＝1.75，95%CI：1.40～2.19，P＜0.000 01），见图3。

图3 两组患者治疗前后显效率的meta 分析森林图Fig 3 Forest plot of meta-analysis of significant efficacy rate in both groups

2.2.2 总有效率 共纳入4 项研究[8，10-11，14]，各研究间无异质性（I2＝0%，P＝0.65），故采用固定效应模型进行合并效应量。联合治疗组总有效率93.57%，对照组总有效率77.14%（RR＝1.21，95%CI：1.10～1.34，P＝0.0002），见图4。

图4 两组患者治疗前后总有效率的meta 分析森林图Fig 4 Forest plot of meta-analysis of total effective rate in both groups

2.2.3 胃肠功能恢复时间 共纳入5 项研究[9，12-13，15-16]，异质性检验结果显示各研究间有异质性，进一步行亚组分析，显示各组仍有异质性，故采用随机效应模型进行合并效应量。联合组与单用低分子肝素相比，胃肠功能恢复时间缩短（MD＝－1.42，95%CI：－2.71～－0.13，P＝0.03）；与单用胰岛素相比，胃肠功能恢复时间缩短（MD＝－1.67，95%CI：－2.59～－0.75，P＝0.0004）；与常规相比，胃肠功能恢复时间缩短（MD＝－3.54，95%CI：－4.89～－2.19，P＜0.000 01），见图5。

图5 两组患者治疗前后胃肠功能恢复时间的meta 分析森林图Fig 5 Forest plot of meta-analysis of gastrointestinal function recovery in both groups

2.2.4 住院时间 共纳入3 项研究[12-13，16]，各研究间无异质性（I2＝21%，P＝0.28），故采用固定效应模型进行合并效应量。住院时间缩短（MD＝－2.80，95%CI： －3.72～－1.87，P＜0.000 01），见图6。

图6 两组患者治疗前后住院时间的meta 分析森林图Fig 6 Forest plot of meta-analysis of hospitalization in both groups

2.2.5 TG 水平 共纳入7 项研究[9-11，13-16]进行分析，异质性检验结果显示各研究间有异质性，进一步行亚组分析，显示除常规对照组外均有异质性，故采用随机效应模型进行合并效应量。联合组与单用低分子肝素相比，TG 水平降低（MD＝－1.25，95%CI： －2.32～－0.18，P＝0.02）； 与单用胰岛素相比，TG 水平降低（MD＝－0.99，95%CI：－1.89～－0.09，P＝0.03）；与常规相比，TG 水平降低（MD＝－1.85，95%CI：－2.27～－1.42，P＜0.000 01），见图7。

图7 两组患者治疗前后三酰甘油水平的meta 分析森林图Fig 7 Forest plot of meta-analysis of TG level in both groups

2.2.6 CRP 水平 共纳入8 项研究[8，10-16]，异质性检验结果显示各研究间有异质性，进一步行亚组分析，显示各组仍有异质性，故采用随机效应模型进行合并效应量。联合组与单用低分子肝素相比，CRP 水平降低（MD＝－5.21，95%CI：－7.01～－3.41，P＜0.000 01）；与单用胰岛素相比，CRP 水平降低（MD＝－5.80，95%CI：－8.04～－3.56，P＜0.000 01）；与常规相比，CRP 水平降低（MD＝ －14.09，95%CI：－19.21～－8.96，P＜0.000 01），见图8。

图8 两组患者治疗前后CRP 水平的meta 分析森林图Fig 8 Forest plot of meta-analysis of CRP level in both groups

2.2.7 IL-6 水平 共纳入5 项研究[8-9，11-12，14]，异质性检验结果显示各研究间有异质性，进一步行亚组分析，显示各组仍有异质性，故采用随机效应模型进行合并效应量。联合组与单用低分子肝素相比，IL-6 水平降低（MD＝－10.01，95%CI：－15.29～－4.73，P＝0.0002）；与单用胰岛素相比，IL-6 水平降低（MD＝－15.65，95%CI：－32.10～0.81，P＝0.06），见图9。

图9 两组患者治疗前后IL-6 水平的meta 分析森林图Fig 9 Forest plot of meta-analysis of IL-6 level in both groups

2.2.8 TNF-α水平 共纳入4 项研究[8-9，11，14]，各研究间有异质性（I2＝99%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行合并效应量。联合组与单用低分子肝素相比，TNF-α水平降低（MD＝－90.68，95%CI：－126.43～－54.92，P＜0.000 01），见图10。

图10 两组患者治疗前后TNF-α 水平的meta 分析森林图Fig 10 Forest plot of meta-analysis of TNF-α level in both groups

2.3 安全性评价（不良反应）

胰岛素使用时会根据血糖监测情况适时调整，安全性好；LMWH 的主要不良反应（ADR）为皮疹和出血，9 篇研究中共有5 篇报道了ADR的发生情况，其中两篇报道了凝血指标，结果无明显差异[13，16]，两篇报道了ADR 发生率，两组均低，结果显示无明显差异[11]或联合组更低[8]，1 篇报道无ADR 发生[15]。均未见异常出血、低血糖等严重ADR 发生。

2.4 敏感性分析

对剔除ADR 后的各项结局指标分别用固定和随机两种效应模型进行分析，具体结果见表2，提示IL-6 水平在胰岛素亚组的两种模型分析结果发生了本质改变[随机效应模型：MD＝－15.65，95%CI：－32.10～0.81，P＝0.06，固定效应模型：MD＝－12.24，95%CI：－14.04～－10.45，P＜0.000 01]，仍需更多大样本、高质量的研究进行论证；其他结局指标的RR或MD值及其95%CI均相差不大，且结果无本质改变，证明本meta 分析的合并结果基本可靠。对各组meta 分析逐个剔除入选的文章重新进行分析计算，结果与未剔除前比较，结果未发生有统计学意义的改变，证实该meta 分析结果稳定可靠。

表2 两种不同效应模型的分析结果Tab 2 Analysis of two effect models

2.5 发表偏倚分析

用Egger’s 检验法分别对纳入研究的TG 水平和CRP 水平指标进行分析，结果提示均无明显发表偏倚（P＞0.05），具体结果见表3。

表3 各组Egger’s 检验P 值结果Tab 3 P value of the Egger’s test of groups

3 讨论

近年来，随着HLAP 的发病率升高，关于HLAP 的研究也愈来愈多，但其具体发病机制尚不明确。目前较为认可的有以下几种可能：游离脂肪酸过多，微循环障碍，钙超载，基因多态性，氧化应激等[4-6，17-18]。对于HLAP 的治疗当前也缺乏明确的指南或共识进行指导[19]。

脂蛋白脂酶（LPL）是调节脂质代谢的关键酶，其由脂肪细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等实质细胞的内皮细胞合成和分泌，释放后将TG 水解成甘油和游离脂肪酸，从而降解乳糜微粒。肝素可以刺激内皮细胞释放LPL 入血，加快TG 降解；同时有研究表明LMWH 具有抗炎作用，能防止微血栓形成，改善微循环障碍，其可使毛细血管扩张和增强通透性，并抑制血小板聚集，发挥抗凝血作用[20-24]。此外，LMWH 清除氧自由基，直接抑制胰腺组织和胰腺蛋白酶进入血浆，诱导胰腺腺泡凋亡[25]。但需要指出的是，在严重的高脂血症引起的胰腺炎中，长期应用肝素可继发LPL 耗竭导致TG 水平升高[26]。而胰岛素可以提高LPL 的活性，促进脂肪细胞的LPL 表达[27]，以降低TG，因此对于伴或不伴糖代谢异常患者均有较好的疗效[28]。Kuchay 等[29]研究显示，胰岛素与肝素联合治疗安全有效，且无并发症及LPL 减少。多项研究指出，这种联用可协同增强疗效，迅速降低TG 水平，以降低肝素引起LPL耗竭的风险。

本研究结果表明，联合组患者的总有效率明显高于对照组，对于降低TG 和炎性指标（CRP、IL-6 和TNF-α），缩短胃肠功能恢复时间和住院时间也有明确的效果。胰岛素联合LMWH 可明显提高HLAP 治疗的总有效率；对比试验组与对照组患者胃肠功能恢复时间和住院时间的缩短、治疗前后的血脂水平和各炎性指标的降低，结果均显示治疗组疗效更佳。在安全性方面，试验组和对照组均有较好的安全性，差异无统计学意义。

目前对于HLAP 的治疗，包括PE、血液滤过等在内的血液净化成为早期降脂治疗的一线方案已基本达成共识[30]。而戴伟等[31]以及Jin 等[7]的研究显示，IHT 与血液净化在TG、淀粉酶、CT 严重指数评分、腹痛缓解时间、淀粉酶转阴时间、住院时间及病死率方面无明显差异。不仅如此，与血浆置换相比，IHT 的治疗费用更低，无治疗相关不良反应发生[7]。由此可见，胰岛素联合LMWH 治疗HLAP 安全有效，可考虑作为一线治疗方案。

本研究的局限性包括：① 纳入文献的数量较少、样本量较小；② 部分纳入分析的研究未描述随机方法，未实施盲法或未阐述分配隐藏方法等，文献质量不高；③ 纳入的英文文献较少，均为国内研究，缺乏多中心研究；④ 缺乏比较认可的疗效评价指标，部分症状相关的判断标准不统一；⑤ 缺乏对病情严重程度的亚组分析；⑥ 研究对象疗程各异，对疗效可能产生影响。