生物活性材料治疗牙本质敏感症的研究进展

段煜琰，陈 卓，谢志坚

牙本质敏感症(dentin hypersensitivity，DH)是指牙本质暴露于温度、蒸发、触觉、渗透压或化学刺激下引起的短暂而尖锐的疼痛症状，且这种反应不能归因于任何其他形式的牙齿缺损或疾病[1]。我国成人的DH患病率为33.5%，女性的患病率高于男性[2-3]。DH会影响患者的口腔清洁、进食和情绪稳定等，从而降低患者的生活质量[4]。因此，DH的预防、诊断和治疗已引起了研究者的重视。

DH的疼痛机制尚未明确，目前最被广泛接受的是流体动力学说，它认为是外界刺激诱导牙本质小管内液体流动发生变化而激活牙髓牙本质界面上的神经末梢，产生疼痛[5]。DH的治疗方法多数是基于流体动力学说，以物理性或化学性阻塞牙本质小管为基础的。近年来，生物活性材料在临床中的应用日趋广泛，本文就应用于治疗牙本质敏感的生物活性材料的研究进展作一综述。

1 生物活性材料

生物活性材料(bioactive materials)是指能在材料界面处激发特定生物反应，从而导致组织和材料间形成键结合的材料[6]。能在临床中被广泛应用的生物活性材料需具有以下特点：①良好的生物相容性；②良好的生物活性；③长期的结合稳定性；④易于购买或制备，成本低。

2 用于DH治疗的生物活性材料

2.1 纳米羟基磷灰石

羟基磷灰石(hydroxyapatite, HAP)作为一种现代生物材料，是脊椎动物牙齿和骨骼的主要无机成分，常用作骨修复材料和药物载体，但其本身易因团聚形成较大晶体而导致生物学性能下降。而纳米羟基磷灰石(nano-hydroxyapatite, n-HAP)因比表面积较大而具备更好的生物活性，被广泛应用于骨组织工程、牙釉质再矿化和牙本质脱敏等生物医学领域。n-HAP的粒径优势使其具有深渗透能力，更易进入牙本质小管并在内沉积，最终机械性阻塞小管、隔绝外界刺激。Baglar等[7]的体外研究表明n-HAP能够有效阻塞牙本质小管并在牙本质表面形成一层具有抗降解性的封闭层。Alencar等[8]通过系统回顾和meta分析发现含n-HAP的脱敏剂在家庭护理和诊室治疗中均能有效缓解DH。Hu等[9]对包含了8种脱敏牙膏的30个随机对照试验进行网络元分析后发现，相较于含磷硅酸钙钠、钾、锶和氟的牙膏，含n-HAP牙膏的脱敏效果最佳。

n-HAP作为纳米颗粒的生物安全性广受国际关注。美国消费者安全科学委员会认为n-HAP用于口腔护理产品中的最高使用浓度应为10%，且针状n-HAP可能具有潜在毒性，不应用于护理产品中[10]。Coelho等[11]对一种商用的棒状n-HAP进行的细胞毒性评估，证明了其对人牙龈成纤维细胞具有高度生物相容性。另外，Komiyama等[12]的组织学研究表明棒状和不规则形状的两种n-HAP都无法通过完整的口腔上皮进入血液及全身组织。以上研究表明，n-HAP作为抗牙本质敏感制剂的有效成分，通过控制其形貌和使用浓度，并选择局部涂抹的给药途径是安全的。

2.2 精氨酸和碳酸钙

精氨酸和碳酸钙都是天然存在于唾液中的成分，结合了碳酸钙、磷酸盐的带正电荷的精氨酸可以通过静电作用在带负电荷的牙本质小管内和牙本质表面沉积，加速形成含钙、磷的牙本质样矿物，从而快速、持久地缓解DH[13-14]。这种基于精氨酸与碳酸钙的技术被称为ProArgin技术。已有大量的临床研究证明了含精氨酸和碳酸钙的牙膏具有显著脱敏效果[15-16]。Hirsiger等[14]的一项随机双盲多中心临床研究表明，在为期24周的DH治疗中，使用含8%精氨酸和碳酸钙的牙膏的试验组相较使用无氟牙膏和单氟磷酸钠牙膏的阴性对照组DH明显减轻。Pilo等[17]的研究表明用含8%精氨酸和碳酸钙脱敏剂对预备后牙齿进行预处理后再粘氧化锆冠，不会对其固位力产生影响，提示了该脱敏剂用于活髓牙预备、降牙合后脱敏的可行性。此外，精氨酸能够被口腔内的某些细菌通过精氨酸脱氨酶途径代谢产生氨，从而促进生物膜pH稳态，对口腔内细菌生态和致病性产生积极影响[18]，能够起到一定的防龋作用。

2.3 生物活性玻璃

生物活性玻璃通常指能与活体组织相结合或能诱导新组织生长的非晶陶瓷[19]，属于Na2O-CaO-SiO2-P2O5体系。其暴露于唾液中立即发生离子反应置换出水中的氢离子，提升局部pH值；继而导致硅以硅醇基的形式释放并聚合，形成具有开放结构的硅胶层；随后钙离子和磷酸根离子通过硅胶层从生物活性玻璃颗粒结构中释放出来，形成无定形磷酸钙层；后者结合氢氧根离子与碳酸根离子之后结晶形成HAP，最终形成含二氧化硅和HAP双层结构的沉积物[20-21]。由于生物活性玻璃持续释放碱性物质，其具有一定的抗菌性能，且比表面积越大，抗菌效果越好[22]。

诺华敏(Novamin)是近来作为抗牙本质敏感的有效成分被广泛应用于牙科产品中的新材料，是一种粒径约为18 μm的磷硅酸钙钠生物活性玻璃[23]。它可通过在生理环境中发生离子反应所形成的HAP和残留的诺华敏颗粒物理联合封闭牙本质小管，从而降低牙齿敏感性[24]。诺华敏精细的颗粒除了能够增加反应面积而加快HAP层的形成外，还能减少对牙龈的伤害与刺激。Arantes等[25]的一项系统回顾和meta分析研究表明，含ProArgin和含诺华敏的牙膏均能降低DH，且疗效相当。Maximiano等[26]在一项双盲随机对照临床试验中评估了Nd:YAG激光与含15%诺华敏的牙膏对牙颈部牙本质敏感的治疗效果，结果表明两种治疗方法都能有效减轻牙本质敏感症状，且疗效相当。

2.4 生物活性玻璃陶瓷

生物活性玻璃陶瓷是指对玻璃进行控制热处理，以诱导所需晶相的内部成核与生长而获得的部分结晶的改良材料。相较于非晶态的生物活性玻璃，虽然其形成HAP层的动力略有降低，但具有更高的机械强度和断裂韧性[20]。其中，生物硅酸盐(biosilicate)是一类在受控的双阶段热处理下完全结晶的新型玻璃陶瓷，兼具较高的机械性能与生物活性，且结晶后的颗粒降低了锐利度和粗糙度，更易进入牙本质小管内。有研究表明生物硅酸盐的微米级颗粒能够诱导开放牙本质小管中HAP的沉积，且在作用30 min后即可在牙本质表面观察到HAP沉积物[27]。Tirapelli等[28]在一项临床研究中证明了生物硅酸盐治疗DH的有效性、即时性和持久性。de Morais等[29]的体外研究证明了用生物硅酸盐对牙本质进行预处理能够增强全酸蚀和自酸蚀粘接系统的牙本质粘接强度，提示了其在深龋或楔状缺损充填治疗中减少术后敏感的应用前景。

2.5 酪蛋白磷酸肽非晶磷酸钙

在生物矿化的非经典结晶途径中，非晶态磷酸钙(amorphous calcium phosphate, ACP)作为前驱体最先沉积，然后在矿化前沿转化为结晶相[30]。但ACP具有不稳定性，很容易转变为结晶相，需要稳定剂来减缓其相变。而从牛奶中获得的酪蛋白磷酸肽(casein phosphopeptides, CPP)是一种牙齿矿化相关蛋白的类似物，其含有的磷酰残基可以在碱性条件下通过结合大量的钙磷离子生成特定的纳米复合物来稳定ACP，这一复合物被称为酪蛋白磷酸肽非晶磷酸钙(casein phosphopeptides-amorphous calcium phosphate, CPP-ACP)[31]。CPP-ACP具有液态性质，能够扩散到牙本质胶原支架中，并通过静电作用吸附在带负电荷的暴露牙本质胶原表面，作为成核位点触发胶原纤维内和纤维间HAP晶体的形成与生长，从而诱导牙本质的仿生矿化[32]。Chebel等[33]对使用含CPP-ACP的MI涂料治疗DH 6个月的疗效进行评估后发现其能有效改善牙本质敏感症。Zhou等[34]的研究发现，使用CPP-ACP联合三聚磷酸处理脱矿牙本质，可以使牙本质胶原纤维实现内外再矿化，同时在牙本质表面覆盖一层矿物层、封闭牙本质小管。

2.6 聚合物类材料

聚合物类材料具有良好的生物相容性、可控性和表面活性，其含有的氨基、羟基、羧基等功能基团能够通过静电作用粘附于牙本质胶原纤维上并吸附钙磷离子，从而在牙本质矿化中起重要的调节作用。其中，聚氨基胺树状大分子和聚乙二醇接枝溶菌酶均具有从深部封闭牙本质小管的能力。

2.6.1 聚氨基胺树状大分子 近年来，聚氨基胺(poly(amidoamine), PAMAM)成为了生物矿化领域高速发展的一种重要树状大分子，因其具有明确的二级结构和大量功能基团而被当做蛋白质的模拟物。它在牙本质再矿化中被用作非胶原蛋白模拟物来诱导HAP的原位成核、结晶，起成核模板的作用。PAMAM树枝状大分子的液态性质和正电荷性质使其能渗透至牙本质小管的深层，并与HAP晶体的负电荷位点相互作用。Wang等[35]的体外实验证明第三代PAMAM树枝状大分子可以通过粘附和静电作用渗透到牙本质小管并与牙本质矿物晶体结合，与牙本质纤维交联后通过静电作用吸引磷酸根，从而诱导HAP晶体成核和生长，最终完全阻塞未闭合的牙本质小管。

2.6.2 聚乙二醇接枝溶菌酶 聚乙二醇接枝溶菌酶(lyso-PEG)是由N-琥珀酰亚胺活化的聚乙二醇(poly(ethylene glycol), PEG)与溶菌酶(lysozyme, lyso)偶联合成的。lyso-PEG中溶菌酶分子内的二硫键可以被三(2-羧乙基)膦快速还原，使其原有的高能α-螺旋结构被展开并聚集成β-片状堆积低聚物，在液/固界面上发生淀粉样聚集[36]。Li等[37]发现，这种淀粉样低聚物可在1～5 min内有效地附着在牙本质小管的内表面上，形成牢固的、具有极好防污能力的聚乙二醇化蛋白质纳米薄膜涂层。其表面暴露的多种官能团如羟基、羧基、氨基等具有螯合钙或磷酸盐离子的作用，能诱导仿生HAP层的原位形成，从而深度阻塞牙本质小管。淀粉样表面修饰有望成为治疗DH的下一代临床策略。

3 结 语

随着材料学、化学、生物医学等领域的快速发展，近年来生物活性材料作为生物医用材料领域的一个重要研究热点取得了较快的进展。生物活性材料具有优良的组织相容性，通过再矿化和矿物沉积作用封闭暴露的牙本质小管进而治疗DH；作为抗敏感牙膏的有效成分，可通过医用型和家用型使用达到长期、持久的脱敏作用，相对于其它治疗方式更加便捷、有效、经济。在未来的研究中，生物活性材料如何兼备良好生物相容性、即刻起效且长期稳定的脱敏效果以及抗菌、防龋等口腔护理的综合功能，还有待进一步改进和完善，且需要更长期的临床研究评估其脱敏效果。