基于FAERS的苯二氮类相关痴呆事件信号挖掘研究*

金子妍，陈晨，杜雨凡，吴斌，徐珽

(1.四川大学华西医院临床药学部，成都 610041；2.四川大学华西药学院，成都 610041)

美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FDA adverse events reporting system，FAERS)具有海量上市后药品不良事件数据，因其数据免费开放，是不良事件信号挖掘应用最广泛的数据库。笔者在本研究利用FAERS数据对苯二氮类相关的痴呆事件进行信号挖掘，旨在为临床安全使用苯二氮类药物提供参考依据。

1 数据与方法

1.1数据来源 本研究数据来源于FAERS数据库中2004年第一季度至2019年第四季度的美国信息交换标准代码(American standard code for information interchange，ASCII)数据，选择个人信息记录(DEMO)、药物使用记录(DRUG)和不良事件记录(REAC)数据表进行分析。

1.2数据清洗 根据FAERS说明文件删除重复报告。分别采用美国Vanderbit大学开发的MedEx_UIMA_1.3.7系统标化药品名称，并赋予RxCUI(RxNorm concept unique identifier，临床药品标准命名术语表概念唯一标识符)编码[13]；根据MedDRA 21.2版对不良事件名称进行汉化处理。本研究仅纳入健康专家报告，包括医师、药师和其他健康专家。

1.3BZDs药品提取 BZDs目标药物选择世界卫生组织(WHO)解剖-治疗-化学分类系统(anatomical therapeutic chemical，ATC)编码中N05BA项下地西泮、氯氮、奥沙西泮、氯拉酸、劳拉西泮、溴西泮、氧异安定、普拉西泮、阿普唑仑，N05CD项下氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、艾司唑仑、三唑仑、氯甲西泮、替马西泮、咪达唑仑、溴替唑仑、夸西泮，N05CF项下(苯二氮类相关药物)佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和右佐匹克隆。

1.4痴呆事件提取 采用《ICH国际医学用语词典》(medical dictionary for regularly activities，MedDRA)首选语(preferred terms，PT)对FAERS不良事件数据进行编码[14]。本研究基于标准MedDRA查询(standardised MedDRA queries，SMQ)21.2版进行目标“痴呆”事件查询，SMQ编码为20000097，包含99个PTs。

2 结果

2.1不良事件报告情况 FAERS数据清洗后得到2004—2019年药品不良事件报告11 450 529例。检索到23种目标BZDs相关不良事件报告45 834例，其中痴呆事件10 324例(22.52%)。不良事件报告数排名前5位的BZDs[所有事件报告数(痴呆事件报告数，构成比)]分别为：唑吡坦8459例(2809例，33.21%)、阿普唑仑14 336例(2440例，17.02%)、劳拉西泮6101例(2157例，35.35%)、地西泮8816例(1287例，14.60%)、氧异安定2171例(525例，24.18%)。报告基本信息参见表1和图1。

表1 BZDs相关痴呆事件报告基本信息

图1 BZDs相关痴呆事件逐年报告数量

2.2信号检测结果 按照药物消除半衰期，分为长效和短效BZDs，长效BZDs指半衰期>20 h，短效BZDs指半衰期≤20 h[16]。23种BZDs中除夸西泮(2例)、溴替唑仑(1例)和普拉西泮(1例)外，其余20种BZDs均检出信号(表2)，即该类药物和痴呆事件之间存在关联。短效BZDs的信号强度强于长效BZDs(PRR：4.13vs.2.77；ROR：5.14vs.3.12)。

表2 BZDs相关痴呆事件信号检测结果

2.3药物使用剂量分析 除氯硝西泮外，其余22种BZDs中，共计2 578例(24.97%)详细报告的日剂量数据，其中右佐匹克隆(124例)无WHO推荐DDD值，未进行PDD/DDD值评价；由于不同给药途径WHO推荐DDD值存在差异，三唑仑9例、咪达唑仑3例和氯氮3例缺失给药途径，未纳入PDD/DDD值评价。夸西泮平均/中位日剂量与WHO推荐值一致，但报告病例数仅2例；佐匹克隆平均/中位日剂量与WHO推荐值接近，且离散程度较低；咪达唑仑和氧异安定平均日剂量接近WHO推荐值，但离散程度较高；除艾司唑仑外，其余16种BZDs平均日剂量都高于WHO推荐值(PDD/DDD≥2)(表3)。

表3 痴呆事件中BZDs药品剂量分析

3 讨论

3.1报告病例信息 本研究以BZDs为目标药物，分析其与痴呆事件间的相关性。纳入病例平均年龄(51.30±21.69)岁，中位年龄51(35，68.65)岁。BZDs主要适应证为焦虑症和失眠症，尽管失眠发病率与年龄相关，55～64岁失眠发病率最高，但焦虑症的发病率在不同年龄组之间无明显差异[17-19]。女性焦虑(1.77倍)、失眠(1.47倍)的发病率均高于男性，本研究纳入病例中女性占52.43%，基本符合目标人群流行病学特征[18，20]。为降低自发报告受外界(如媒体)影响，本研究仅纳入健康专家报告病例进行分析。不良事件报告主要来于美国、意大利及法国。痴呆事件年度报告数量近2年有所增多，每年BZDs相关痴呆事件报告超过1000例；其中阿普唑仑、劳拉西泮、唑吡坦、地西泮及氯异安定的年度报告数量呈逐年增加趋势，其他BZDs药物无明显趋势性。

3.2BZDs与痴呆不良事件 BZDs与痴呆的影响机制尚不清楚，可能与BZDs结合GABAα受体的α1、α2、α3或α5调节位点增强GABA的抑制作用相关，α2和α3主要介导BZDs抗焦虑作用，而α1介导BZDs镇静和遗忘作用，α5则可能与记忆或学习障碍相关[1]。本研究在20种BZDs中检出信号，结果显示，痴呆信号强度排序前十的药物为氯甲西泮>硝西泮>溴西泮>佐匹克隆>氟硝西泮>劳拉西泮>唑吡坦>三唑仑>氟西泮>氧异安定，因此，长期使用BZDs时应特别注意患者认知能力和行为活动变化情况。

本研究结果提示，短效BZDs与痴呆事件关联性强于长效BZDs，与TSENG等[16]研究结果一致。但也有多项研究结果显示，长效BZDs使用者罹患痴呆的风险高于短效BZDs使用者[HR：1.62 和1.05，95%CI(1.11，2.37)和95%CI(0.85，1.30)][6，8，10]。本研究使用短效BZDs的患者相比长效BZDs使用者，平均年龄更高(53.08岁和42.44岁)，老年人(26.06%和13.04%)及女性(54.47%和43.24%)比例更高。由于高龄与女性均为痴呆的危险因素，不能排除高龄及女性等自然发病差异的影响[2，4-5]。

BZDs常见镇静、眩晕、乏力等不良反应。艾司唑仑在低于WHO推荐的常规日用量(3 mg·d-1)时可能引起痴呆。右佐匹克隆虽然未进行PDD/DDD值评价，其平均/中位日剂量与说明书建议剂量(2～3 mg·d-1)基本一致，也可引起痴呆。而劳拉西泮、唑吡坦、阿普唑仑等17种BZDs检出痴呆信号时，平均日剂量值均超过WHO推荐值。基于一项法国人群的研究，BZDs使用遵循推荐用法用量时，可显著降低未来痴呆疾病负担[21]。同时也有研究表明BZDs可能与痴呆存在剂量反应关系，BZDs每年增加20个定义的日剂量，痴呆风险增加22%[RR：1.22，95%CI(1.18，1.25)][22-23]。然而GRAY等[12]研究结果并不支持这一剂量反应关系，其结果显示最高暴露剂量组痴呆风险并未显著增高，且风险低于低、中暴露组。尚无法排除BZDs因日剂量超过WHO推荐值增加痴呆发生的可能，临床用药过程中应重视BZDs使用剂量。

3.3研究局限性 本研究存在一定局限性，由于FAERS数据来源于自发呈报，存在漏报、低报及数据缺失现象，因而存在信号低估可能，且难以进行完整的分析(如日剂量、用药时间等)。其次，由于近期BZDs与痴呆之间的关系为研究热点，不排除由此产生的激励效应，因此本研究仅纳入健康专家报告，以降低高估风险。最后，研究结果仅提示BZDs与痴呆事件具有统计学关联，无法推断因果关系，仍需前瞻性研究进一步评估。