美国感染病学会对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目细菌、碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌和难治性耐药铜绿假单胞菌的治疗指导原则

抗菌药物耐药性（AMR）上升是全球性的危机。尽管近年来针对耐药菌感染的新型抗菌药物有所增加，但产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌目细菌（ESBL-E）、碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）和难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-铜绿假单胞菌）这三类耐药革兰阴性菌的治疗选择仍然有限，临床面临巨大挑战，CDC已将这些病原菌定义为紧急或严重威胁。

由于新建或更新临床实践指南需要较长的时间，解决AMR等快速进展的问题能力有限，美国感染病学会（IDSA）决定由一个小型专家组根据对文献的全面（但不一定是系统）审查编写、制定更为狭义的临床实践指导文件，作为对综合临床实践指南的替代和补充，解决了目前指南未涵盖的难以处理的感染的具体临床问题。此外，此类指导文件不包括证据的正式分级。本文件将定期更新，指南的最新版本可在以下网址查看：www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guideline/。

本指导文件的总体目标是帮助临床医师为ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌引起的感染选择抗菌药物。由于耐药性的分子流行病学和全球抗感染药物的可用性存在显著差异，本文将重点介绍针对美国耐药菌感染的治疗建议。

方法

本IDSA指导文件由6名传染病专家组成的小组编写。专家小组在广泛回顾已发表文献的基础上，结合临床经验，为每种病原体感染提出了几个常见的问题和相应的答案，并达成共识。对于每种病原体，在已知药敏数据后，列出了首选和替代治疗建议。治疗建议对成人和儿童人群均适用。肾功能和肝功能正常成人患者的抗菌药物推荐剂量见表1。

表1 治疗产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌目细菌、碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌和难治性耐药铜绿假单胞菌感染的抗菌药物推荐剂量

一般管理建议

本指导文件中的首选和替代治疗建议均假设致病微生物已被确定，并且已完成体外抗菌活性测定。专家小组没有考虑药物费用问题。专家小组建议，感染病专家应尽可能参与耐药菌感染患者的治疗。

疗程

本指导没有针对疗程的具体意见，与同一菌种敏感细菌所致的感染比较，建议临床医师不需要因耐药病原体本身而延长疗程。在获得药敏结果后，可能会发现经验性治疗药物无抗菌活性，这可能会影响治疗的疗程。在轻症膀胱炎中，如经验性治疗药物对病原体不敏感，但临床已有改善，通常不需要重复尿液培养、改变抗感染方案或延长计划的疗程。然而，对于本指导文件中包含的所有其他感染，如果药敏结果表明经验性使用的抗感染药物是不敏感的，建议从更换为有抗菌活性的药物开始重新计算疗程。此外，与其他感染相似，在确定抗感染的疗程时，应考虑与宿主免疫状态、感染源是否控制和治疗反应等有关重要因素。

ESBL-E

任何革兰阴性菌都有可能携带ESBL基因；然而，它们在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中最为普遍。CTX-M酶，尤其是CTX-M-15，是美国最常见的ESBL。目前大多数临床微生物实验室不进行常规EBSL检测，而对头孢曲松不敏感[即头孢曲松最低抑菌浓度(MIC)＞2 mg/L]通常被用作产ESBL的替代指标。对于本指导原则，ESBL-E指推定或确认的产ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌。

问题1：治疗ESBL-E引起的单纯性膀胱炎的首选抗菌药物是什么？

推荐：呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲唑是ESBL-E引起的单纯性膀胱炎的首选治疗方案。

虽然氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）和碳青霉烯类可用于治疗ESBL-E引起的单纯性膀胱炎，但如果有其他安全有效的选择，则不建议使用它们治疗膀胱炎。阿莫西林-克拉维酸、单剂量氨基糖苷类和口服磷霉素是治疗ESBL-E引起的膀胱炎的替代选择。随机对照试验数据显示，阿莫西林-克拉维酸治疗膀胱炎的临床失败率高于环丙沙星，因此，阿莫西林-克拉维酸是一种替代药物而不是首选药物。氨基糖苷类活性物质几乎完全由尿路排出，单次静脉注射氨基糖苷类通常对膀胱炎有效。肺炎克雷伯菌和其他几种革兰阴性菌固有的fosA基因，编码蛋白可水解磷霉素，导致治疗失败，因此，建议口服磷霉素仅用于治疗产ESBL大肠埃希菌引起的膀胱炎。由于经尿排泄少，不推荐使用多西环素治疗ESBL-E引起的膀胱炎。

问题2：治疗ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染（cUTI）首选哪些抗菌药物？

推荐：厄他培南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲唑是ESBL-E引起的肾盂肾炎和cUTI的首选治疗方案。

cUTI的定义是与泌尿生殖系统结构或功能异常相关的UTI或男性患者的任何尿路感染。碳青霉烯类、环丙沙星、左氧氟沙星和甲氧苄啶-磺胺甲唑都是ESBL-E肾盂肾炎和cUTI患者的首选治疗方案，因为这些药物能够在尿液中达到高浓度。如果初始经验治疗使用碳青霉烯类药物，其后证实菌株对环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲唑敏感，则建议更换为这些药物。在这些情况下限制碳青霉烯类的使用，以期保留其在其他耐药菌感染中的作用。呋喃妥因和口服磷霉素在肾实质内不能达到有效浓度，应避免在上尿路感染中使用。由于经尿排泄少，不推荐使用多西环素治疗ESBL-E引起的肾盂肾炎或cUTI。

问题3：治疗ESBL-E引起的泌尿系统外感染首选哪些抗菌药物？

推荐：碳青霉烯类抗菌药物是治疗ESBL-E引起的泌尿系统外感染的首选药物。

专家组建议，在达到临床标准（菌株对口服药物敏感、体温平、血流动力学稳定、感染源已控制、肠道吸收良好）后，可将碳青霉烯类降阶梯为氟喹诺酮类或甲氧苄啶-磺胺甲唑口服抗感染。因呋喃妥因、磷霉素、多西环素或阿莫西林-克拉维酸等药物口服血浓度低，应避免更换为这些药物。

问题4：当体外药敏显示菌株对哌拉西林-他唑巴坦敏感时，哌拉西林-他唑巴坦是否可用于ESBL-E感染治疗？

推荐：即使药敏显示菌株对哌拉西林-他唑巴坦敏感，在治疗ESBL-E引起的感染时应避免使用哌拉西林-他唑巴坦。但如果哌拉西林-他唑巴坦作为膀胱炎的初始经验性治疗，并且出现临床改善，即使后来膀胱炎被确定为ESBL-E引起的，仍无需改变或延长抗菌药物疗程。

因为ESBL-E血流感染的随机对照研究显示，哌拉西林-他唑巴坦疗效劣于碳青霉烯类。哌拉西林-他唑巴坦治疗侵袭性ESBL-E感染的有效性可能因菌株高表达ESBL或存在多种β内酰胺酶而降低。此外，当ESBL阳性时，哌拉西林-他唑巴坦MIC检测可能不准确和/或重复性差。

问题5：当体外药敏显示菌株对头孢吡肟敏感时，头孢吡肟是否可用于ESBL-E感染治疗？

推荐：即使药敏显示对头孢吡肟敏感，在治疗ESBL-E引起的感染时应避免使用头孢吡肟。但如果头孢吡肟作为膀胱炎的初始经验性治疗，并且出现临床改善，即使后来膀胱炎被确定为ESBL-E引起的，则无需改变或延长抗菌药物疗程。

因为，比较头孢吡肟和碳青霉烯类治疗侵袭性ESBL-E感染的随机对照研究和观察性研究显示头孢吡肟治疗组预后较差或相似。此外，当存在ESBL时，头孢吡肟MIC检测可能不准确和/或重复性差。

问题6：在治疗对头孢曲松不敏感、ESBL试验阴性的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的感染时，首选的抗菌药物是什么？

推荐：如果确认ESBL试验为阴性，则可根据药敏试验结果选择抗菌药物治疗。

问题7：在治疗对头孢曲松不敏感、blaCTX-M基因检测阴性的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的感染时，首选的抗菌药物是什么？

推荐：碳青霉烯类药物是治疗首选。因为缺乏blaCTX-M基因并不能排除其他ESBL基因的存在。

CRE

CDC将CRE定义为对至少一种碳青霉烯类抗生素耐药或产生碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌。CRE可能对某些碳青霉烯类（如厄他培南）耐药，但对其他（如美罗培南）不耐药。CRE耐药机制多样，大致分为产碳青霉烯酶和不产碳青霉烯酶两种。产碳青霉烯酶的菌株约占美国CRE总数的一半，在美国最常见的碳青霉烯酶是KPC。了解CRE临床分离株是否产生碳青霉烯酶、产生何种碳青霉烯酶对指导治疗很重要。

问题1：治疗由CRE引起的单纯性膀胱炎首选的抗菌药物是什么？

推荐：环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲唑、呋喃妥因或单剂氨基糖苷类是治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的首选药物。当碳青霉烯酶无法检测或检测为阴性时，对厄他培南耐药、美罗培南敏感的CRE引起的膀胱炎，治疗的首选方案是标准时长输注美罗培南。

如果首选的药物都没有抗菌活性，头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦和头孢地尔是治疗CRE引起的膀胱炎的替代选择。如果以上药物都不可选，还可以考虑多黏菌素E，但应注意其肾毒性；多黏菌素B不应用于CRE膀胱炎的治疗。

问题2：治疗由CRE引起的肾盂肾炎和cUTI的首选抗菌药物是什么？

推荐：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦和头孢地尔是治疗厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的肾盂肾炎和cUTI的首选方案。当碳青霉烯酶无法检测或检测为阴性时，厄他培南耐药、美罗培南敏感的CRE引起的肾盂肾炎和cUTI，治疗的首选方案是延长输注美罗培南时间。

每日一次注射氨基糖苷类可作为替代方案，但因注意其肾毒性。一般来说，CRE临床分离株对阿米卡星和plazomicin敏感的比例高于其他氨基糖苷类药物，plazomicin对阿米卡星耐药菌株可能仍然有效。

问题3：当碳青霉烯酶无法检测或检测为阴性时，治疗对厄他培南耐药但对美罗培南敏感的CRE引起的泌尿系统外感染的首选抗菌药物是什么？

推荐：当碳青霉烯酶无法检测或检测为阴性时，治疗对厄他培南耐药但对美罗培南敏感的CRE引起的泌尿系统外感染，治疗的首选方案是延长输注美罗培南时间。

由于这一表型的菌株多不产碳青霉烯酶，因此推荐延长输注美罗培南时间；相反，如果碳青霉烯酶试验呈阳性，即使药敏试验显示对美罗培南敏感，仍应避免使用。

头孢他啶-阿维巴坦是治疗对厄他培南耐药但对美罗培南敏感的CRE引起的泌尿系统外感染的替代选择。然而，建议限制头孢他啶-阿维巴坦在此情况下的应用，以保持其活性，用于治疗对所有CRE引起的感染。专家组不建议在此情况下使用美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦，因为相较于延长输注美罗培南时间，并没有显著优势。

问题4：当碳青霉烯酶无法检测或检测为阴性时，治疗对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的泌尿系统外感染的首选抗菌药物是什么？

推荐：当碳青霉烯酶无法检测或检测为阴性时，头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦是对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的泌尿系统外感染的首选治疗方案。

无论对碳青霉烯类耐药的机制如何，头孢地尔是替代治疗选择，但专家组建议头孢地尔仅用于首选药物不耐受或不敏感的CRE感染。

对于腹腔内感染患者，替加环素和依拉环素单药治疗是一种替代选择。它们的抗菌活性与是否产碳青霉烯酶、产何种碳青霉烯酶均无关。替加环素或依拉环素血浓度和尿浓度较低，一般应局限于腹腔内感染的治疗。

问题5：治疗产不同碳青霉烯酶CRE引起的泌尿系统外感染的首选抗菌药物是什么？

推荐：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦是治疗产KPC的CRE致泌尿系统外感染的首选方案。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南，或头孢地尔单药，是治疗产NDM和其他金属酶的CRE致泌尿系统外感染的首选方案。头孢他啶-阿维巴坦是治疗产OXA-48的CRE致泌尿系统外感染的首选方案。

问题6：多黏菌素对治疗CRE引起的感染有什么作用？

推荐：观察性和随机对照试验表明，基于多黏菌素的方案增加了死亡率和肾毒性，因此，治疗CRE引起的感染应避免使用多黏菌素B或多黏菌素E。多黏菌素E可作为治疗CRE引起的非复杂性膀胱炎的最后备选方案；多黏菌素B主要不由肾脏清除，不应用于CRE膀胱炎的治疗。

问题7：联合用药在CRE抗感染治疗中的地位如何？

推荐：在首选药物（头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦等）敏感的情况下，通常不推荐采用联合抗感染方案（如β内酰胺类药物联合氨基糖苷类、氟喹诺酮类或多黏菌素）治疗CRE引起的感染。

虽然，目前尚无首选药物作为单一治疗和作为联合治疗组成部分（例如，头孢他啶-阿维巴坦对头孢他啶-阿维巴坦和阿米卡星)的随机对照研究数据，但是根据现有的观察性研究和临床试验数据、临床经验和已知的氨基糖苷类、氟喹诺酮类和多黏菌素相关的毒性，当菌株对首选药物敏感时，不建议对CRE感染进行常规联合治疗。

DTR-铜绿假单胞菌

多药耐药是指对至少三个类别中的一种抗生素不敏感。2018年，提出了难治性耐药（DTR）的概念。在该指导文件中DTR-铜绿假单胞菌定义为对以下所有药物均不敏感：哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星和左氧氟沙星。

问题1：治疗DTR-铜绿假单胞菌引起的单纯性膀胱炎首选哪些抗菌药物？

推荐：头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦、头孢地尔或氨基糖苷类单剂是治疗DTR-铜绿假单胞菌所致单纯性膀胱炎的首选药物。

多黏菌素E是替代选择，但应用中应注意其肾毒性。专家组不建议使用磷霉素治疗DTR-铜绿假单胞菌，因为铜绿假单胞菌固有的fosA基因可能导致治疗失败。

问题2：治疗DTR-铜绿假单胞菌引起的肾盂肾炎和cUTI的首选抗菌药物是什么？

推荐：头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦和头孢地尔是治疗DTR-铜绿假单胞菌引起的肾盂肾炎和cUTI的首选抗菌药物。

对于肾毒性可接受的患者，每日一次氨基糖苷类是替代方案。

问题3：治疗DTR-铜绿假单胞菌引起的泌尿系统外感染首选的抗菌药物是什么？

推荐：头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦单药是治疗DTR-铜绿假单胞菌引起的泌尿系统外感染的首选治疗方案。

头孢地尔是替代治疗选择，但专家组建议头孢地尔仅用于首选药物不耐受或不敏感的DTR-铜绿假单胞菌感染。

氨基糖苷单药治疗是另一种替代治疗方法，但应仅限于无并发症的血流感染（如尿源性或其他感染源可控制的，如受感染的血管导管已移除）。

问题4：联合用药在DTR-铜绿假单胞菌抗感染治疗中的地位如何？

推荐：如果对首选抗菌药物（即头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦）体外药敏显示敏感，不推荐常规的联合抗菌药物治疗DTR-铜绿假单胞菌引起的感染。

尽管经验性联合抗感染方案治疗铜绿假单胞菌感染是合理的，但对于耐药铜绿假单胞菌感染，比较头孢洛扎-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦（通常作为单一治疗）与联合方案的观察性研究和临床试验并未显示后者优于前者。相反，继续使用第二种药物会增加抗生素相关不良事件的可能性。

如果DTR-铜绿假单胞菌对所有首选药物均不敏感，可考虑一种敏感的氨基糖苷类联合头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦，优先选择MIC最接近其敏感性临界点的β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂。如果体外药敏显示对氨基糖苷类也均不敏感，可考虑多黏菌素B联合首选β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂。

AMR领域是动态的、快速发展的，抗耐药菌感染治疗这一问题将持续挑战临床医师。随着新的抗耐药病原体药物被纳入临床实践，本AMR治疗指导文件将基于新的循证医学数据更新。此外，在今后的版本中将纳入其他重要革兰阴性病原体。