1例极早发性炎性肠病合并肛瘘病例报告及文献回顾*

李一帆，王琛，曹永清

上海中医药大学附属龙华医院肛肠科 上海 230032

炎性肠病 （inflammatory bowel disease，IBD）是胃肠道的一种特发性、终生性、破坏性的慢性炎性疾病，常见克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。IBD可发生于任何年龄段，其中6岁以内发病称为极早发性炎性肠病（very early-onset inflamma⁃tory bowel disease，VEO-IBD）[1]。加拿大于 1994—2009年开展调研工作的资料显示，VEO-IBD的年增长发病率为7.4%[2]。美国和加拿大于2002—2012年开展的流行病学调查结果显示，儿科IBD中VEOIBD的患病率为5.8%[3]。2000—2014年北京地区开展调查的研究结果显示，儿科IBD中VEO-IBD的患病率为41.8%[4]。VEO-IBD患儿与IBD成人患者相比，临床症状（比如肠道受累）、并发症更加严重，且传统IBD治疗方案疗效不佳。本文报告1例极早发性炎性肠病合并复杂性婴幼儿肛瘘患儿的诊治过程，以期为类似患者的诊治提供参考。

1 临床资料

患儿，女，3岁1个月，孕10月产，因“反复肛旁结块、红肿2年余，加重1月”入院，患儿父母皆否认炎性肠病病史。患儿父母代述患儿出生后排粪次数偏多（每日5～10次），便质溏薄，于月龄9个月时出现肛旁结块、红肿，未见溃破流脓。至外院检查提示：回肠末端中度小肠炎；回盲瓣、升结肠、横结肠轻度结肠炎；降结肠、乙状结肠、直肠慢性活动性结直肠炎；肠组织免疫组化结果阴性。予对症治疗后患儿排粪次数减少至每日3～5次，肛旁结块、红肿消退。2019年7月出现腹泻，伴发热，至另一外院就诊，予沙利度胺止泻治疗5个月后症状未见好转，查胃肠镜提示：克罗恩病？胃窦溃疡、十二指肠溃疡。腹部增强CT提示：降结肠、乙状结肠及直肠肠壁增厚，强化明显；左侧结肠旁沟、直肠周围间隙模糊、炎性改变。予强的松5 mg bid口服，后逐渐减量，于2020年3月9日停药，停药前每日排粪2次，便质糊状。

2020年3月16日患儿再次出现腹泻（每日4～6次），伴肛旁结块、红肿、疼痛，见破溃流脓，脓液色黄质稠，查肛周B超提示：直肠会阴瘘；肛瘘（括约肌间）；肛周脓肿。至再一外院查胃肠镜提示：慢性浅表性胃炎；克罗恩病（CD-SES 6分）。前后予注射用英夫利西单抗治疗4次（100 mg）。2020年6月复查胃肠镜提示：食管炎、胃溃疡、十二指肠多发溃疡、克罗恩病（CD-SES 3分）。同月再次出现发热，最高体温39.5℃，伴有肛旁结块、红肿、溃脓，予头孢曲松钠联合甲硝唑抗感染治疗5天后发热症状缓解，但肛旁结块、红肿、溃脓仍存在。2020年7月11日患儿再次出现发热、畏寒，最高体温39.3℃，肛旁结块、红肿范围持续性增大，家属自行予口服头孢克肟治疗，症状未见好转，遂至我院门诊就诊，由门诊拟“复杂性肛瘘、克罗恩病”收入。

查体：入院时一般情况可，神清，食欲可，睡眠质量欠佳，小便未见明显异常，每日排粪5～7次，便质溏薄，伴黏液及脓血。专科检查（膀胱截石位）：1.视诊：肛周、会阴大阴唇两侧皮肤弥漫肿胀，范围自耻骨联合至骶尾部，皮肤见多处破溃，肛缘一周见多处象耳状皮赘，6点、11点位肛周皮肤各见一深大溃疡，肛周一圈见肿块色红高突，2点位见一溃口（图1）。2.触诊：皮温升高，会阴大阴唇表面张力高。3.直肠指诊：直肠内可触及弥漫状米粒样隆起，12点位直肠前壁可触及一深大溃疡。

图1 患儿入院专科查体所见

入院主要实验室检查：（1）血液检查：白细胞计数9.77×109/L，中性粒细胞百分比51.9%。超敏C反应蛋白7.72 mg/L，红细胞沉降率69 mm/h。（2）肛周B超：肛周浅表超声12点至4点位见41 mm×13 mm混合回声，通向12点位，经直肠腔内超声显示内口位于12点位，内口位于会阴体后方、齿状线附近，另一支管通向会阴1点位方向；双侧大阴唇皮下水肿伴低回声，左侧43 mm×16 mm，右侧41 mm×8.8 mm。结论：直肠会阴瘘；复杂性肛瘘；肛周脓肿。（3）上腹部CT平扫：小肠略聚集，脂肪间隙浑浊；直肠周围脂肪间隙絮状影，左侧肛旁片状影，考虑炎症；双侧腹股沟多发淋巴结，部分肿大；下腹部前腹壁水肿。

入院中医诊断：肛瘘（湿热下注证）。西医诊断：克罗恩病合并复杂性肛瘘。

2 治疗经过

2.1 手术治疗

采用全身麻醉+局部麻醉的麻醉方式。麻醉满意后，取截石位。具体操作步骤：（1）见肛缘1点、5点、7点、11点位各一皮赘，予超声刀切除。（2）见6点、11点位肛周深大裂口，予超声刀清除坏死组织。（3）于2点位外口处以银丝探查，通向截石位12点偏1点位大阴唇侧，予超声刀全层切开引流。（4）见大阴唇红肿高突明显，张力较高，表面局部破溃，范围波及至耻骨联合，术中探查未见明显脓腔或感染灶，切开表面皮肤以减压。术后创面情况见图2。

图2 术后创面

2.2 术后管理

术后予注射用英夫利西单抗及中药内服以清热利湿、解毒消肿，局部换药先予物理抗菌喷雾敷料外喷创面后，再予康复新液熏洗创面，前期创面红肿明显时予呋喃西林纱布湿敷创面，后期创面红肿消退后予红油膏纱条嵌入创面祛腐引流，藻酸钙银离子敷料外敷促进创面愈合。

2.3 随访结果

患者出院后定期门诊随访及换药，3个月后患儿的腹泻症状明显好转，手术创面愈合较为理想，患儿无发热、畏寒，每日排粪1～2次，质软成形，体重增加。术后3个月创面情况见图3。

图3 术后3个月创面

3 讨论

目前，VEO-IBD的发病机制尚不明确，考虑是多种因素的综合作用所致，其中遗传因素被认为具有重大影响。目前可检出58个与VEO-IBD发病有关的易感基因[5]，并以单基因缺陷为主。单基因缺陷通常涉及原发性免疫缺陷基因，这已见于VEO-IBD患儿，并已有针对性的具有重大意义的治疗方案[6]。目前已知与VEO-IBD相关的基因变异作用途径包括干扰肠上皮屏障功能，损害适应性免疫发展，IL-10和IL-10R途径[7-8]，影响吞噬细胞识别和清除细菌及自身免疫性疾病相关基因缺陷等。VEO-IBD最常见的单基因突变为IL-10R基因突变。存在IL-10R基因突变的VEO-IBD患儿主要临床表现为发病年龄小（大部分在月龄3个月以内），除IBD临床表现外一般有严重的肛周病变，包括炎性皮赘、肛周脓肿和肛瘘，肠镜下主要表现为溃疡及增生[5]。

VEO-IBD患儿临床表现以腹泻、便血多见，容易出现营养不良及生长发育迟缓，且肛周病变（肛瘘、肛周脓肿、直肠狭窄等）发生率高[9-10]。IBD的临床症状与肠道受炎症侵袭范围密切相关，VEOIBD患儿的病情更可能发展为广泛的肠道炎症，包括小肠、大肠，甚至上消化道。约40%的患儿存在广泛的结肠炎[11]。以腹痛、腹泻、便血为主要表现的患儿少见，体重减轻是90%的VEO-IBD患儿的首发症状[1]，这加大了对VEO-IBD的诊断难度。

VEO-IBD的诊断比较困难，需要在明确存在慢性肠道炎症的基础上，排除因其他感染、原发性免疫缺陷疾病和过敏性疾病所导致的肠道炎症。诊断VEO-IBD需将肠道/肠外表现与组织病理学及适当的实验室检查结果综合分析，以排除过敏性疾病或其他感染。因为小肠超声检查准备简单，操作方便，小儿配合度较高，影像学检查建议将其作为一线检查[12]。由于在组织病理学中缺乏针对单一形式IBD的高特异度及敏感度的肠内组织学标志物，因此肠外表现和实验室检查结果（如基因检测）是诊断VEOIBD的重要依据。有指南推荐通过以下几个方面或指标来进行原发性免疫缺陷疾病的评估[13]：家族史，临床特征，组织病理学，二氢罗丹明检查，T/B细胞的亚群情况和成熟度，自然杀伤细胞，IL-10抑制试验及其他基因测序。

VEO-IBD的发病与遗传因素关系密切，传统的IBD治疗方案对基因突变所致VEO-IBD的疗效不理想[14]。传统药物治疗针对非单基因突变VEO-IBD的治疗方案主要分为两种：“升阶梯”和“降阶梯”。“升阶梯”治疗方案先采用激素诱导缓解，若病情进展再采用激素与硫唑嘌呤联合治疗，若方案仍失败，最后采用生物制剂；“降阶梯”方案早期采用英夫利西单抗和硫唑嘌呤联合治疗，之后单用英夫利西单抗，如果有需要，可加用激素[15]。在药物治疗的同时，还应积极给予患儿充足的肠内营养，这也已被公认为CD一线治疗方案[16]。除了糖皮质激素及英夫利西单抗等常规用药外，临床上还会加用其他辅助药物。日本指南[17]推荐对于有严重感染的患儿积极应用广谱抗生素。沙利度胺（thalidomide）能有效诱导难治性IBD患儿临床症状的缓解，促进肠黏膜的愈合，同时具有减少激素用量的作用[18]，但可能产生周围神经性病变等不良反应，在治疗过程中应控制用药的剂量和时间。沙利度胺对VEO-IBD患儿的疗效尚不明确，有待进一步研究，而美沙拉嗪仅对CD类的VEO-IBD有效[13]。另有研究显示，益生菌可对肠黏膜免疫系统发挥直接或间接的调节作用[19-20]，这为IBD的治疗提供了新的思考方向，但目前尚无指南明确建议使用益生菌。在大部分情况下，传统药物治疗反应差，患儿最终需行结肠切除、造口等外科手术治疗，但术后IBD症状仍然频发[21]。多次切除手术的后果会导致短肠综合征及代谢性疾病的风险增高。因此，在患儿确诊VEO-IBD的情况下进行基因检测，在符合同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）的适应证（包含有IL-10信号通路相关基因、CYBB、FOXP3、XIAP等）的情况下推荐行al⁃lo-HSCT治疗[22]。allo-HSCT虽被证实有效，但缺乏长期临床疗效观察结果，安全性有待研究。

本例患儿至我院就诊时已存在广泛的肠道炎症，合并有肛周及外阴的阳性症状，传统药物治疗效果不理想，腹泻、发热症状反复。基于以上原因，对本例患儿进行手术治疗时采取相对保守的切开减压处理并予创面换药管理；后行单基因突变检测结果回报阴性，故予生物制剂及中药联合治疗，控制肠道炎症；术后3个月，患儿恢复效果较为理想，但后续情况仍需要追踪随访。

对于VEO-IBD合并有肛周会阴病变的患儿，应以治疗原发病为主，有条件的情况下优先进行基因检测，若是单基因突变可及早行allo-HSCT治疗，相反则根据症状严重程度选择予以“升阶梯”或“降阶梯”方案治疗。对于严重的伴随症状，在充分的准备后也应积极处理，以减轻患儿痛苦。