同型半胱氨酸及载脂蛋白A/载脂蛋白B水平与慢性阻塞性肺疾病患者凝血指标相关性的研究

赵雪锋，韩京旭，岳红云，刘姣姣

(河北省石家庄市人民医院呼吸内科一病区，河北 石家庄 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以咳嗽、咳痰以及呼吸困难为主要临床症状的一种肺部常见病、多发病。COPD致死率高、危害性大，其死亡率在中国位于第3位，已被我国纳入重大慢病管理系统[1]。静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是COPD的最常见并发症，是静脉内血液不正常凝集导致血管部分或完全阻塞的一种静脉回流障碍性疾病。COPD合并VTE将使患者死亡风险大幅增加，严重影响远期预后[2]。如何有效预防COPD合并VTE是临床亟待解决的重要问题。近期研究证实同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、载脂蛋白A(apolipoprotein A1,Apo A1)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,Apo B)及Apo A1/Apo B的比值与凝血功能关系密切，但这些指标变化对于COPD患者VTE形成的作用尚无明确定论[3]。本研究以我院COPD患者为研究对象，探讨血清中Hcy、Apo A1、Apo B100、Apo A1/Apo B100水平与凝血指标的相关性，以期探究上述指标在VTE早期诊断中的潜在价值，为VTE防治提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2017年1月至2019年12月在我院呼吸科住院诊治COPD患者188例，其中男111例，女77例，年龄60～86岁，平均年龄(74.3±11.24)岁。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊断治疗指南》COPD诊断标准；②年龄大于60岁；③病历资料完整；④患者本人或直系亲属知情同意且签署知情同意书。排除标准：①患者合并患有其他呼吸系统疾病，包括肺间质纤维化、支气管哮喘、肺癌、气管异物及睡眠呼吸暂停综合征等；②患者合并有其他疾病，包括恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、糖尿病及血液、免疫系统疾病等；③患者合并有认知功能障碍；④依从性差者。患者入院后行双下肢血管彩超检查，高度怀疑合并PTE患者进一步行胸部计算机断层摄影肺血管造影(CTPA)。根据是否发生VTE分为VTE组和非VTE组。VTE诊断标准依据中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》(2018版)，诊断包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。VTE组男54例，女38例；年龄61～82岁，平均(75.1±9.2)岁。非VTE组男57例，女39例；年龄64～84岁，平均(77.3±11.6)岁。

1.2方法：资料收集：收集所有患者一般资料，包括人口学资料、吸烟史、饮酒史、病程及病历资料。抽取所有患者外周静脉血，检测指标如下：①血常规检测。包括白细胞计数(white blood cell count,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,HB)和血小板计数(platelet count,PLT)及血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)等。②Hyc 、Apo A1、Apo B。患者采集空腹外周静脉血，免疫比浊法检测血液中Hyc 、Apo A1、Apo B水平。试剂由RANDOX公司提供，操作步骤严格按照试剂说明书进行。③凝血指标检测。患者采集空腹外周静脉血，采用全自动凝血分析仪检测活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)；血浆粘度(plasma viscosity,PV)、抗凝血酶III(antithrombin III,AT-III)活性及D-二聚体(D-dimer,D-D)等指标。

2 结 果

2.1两组一般资料比较：VTE组性别、年龄、吸烟史、饮酒史、WBC、HB及ERS与非VTE组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，VTE组PLT高于非VTE组(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组血脂及血清Hyc水平比较：VTE组患者血清Hcy和Apo B100水平明显高于非VTE组(P<0.01)；VTE组患者血清Apo A1和Apo A1/Apo B100水平明显低于非VTE组(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 两组血清Hcy Apo A1及Apo B100比较

2.3两组凝血指标比较：VTE组患者FIB、PV及D-D水平明显高于非VTE组患者(P<0.05或P<0.01)；VTE患者AT-III水平则显著低于非VTE组患者(P<0.01)。两组患者APTT和PT水平的差异则没有统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 VTE组与非VTE组患者血凝及血浆粘度指标比较

2.4血脂、血清Hyc与凝血指标的相关性分析：血清中Hcy和Apo B100水平与FIB、PV及D-D等凝血指标存在明显的正相关(P均<0.001)，与AT-III存在明显的负相关(P<0.001)；而Apo A1和Apo A1/Apo B100水平与FIB、PV及D-D等凝血指标存在明显的负相关(P均<0.001)，与AT-III存在明显的正相关(P<0.001)，见表4。

表4 血清Hcy Apo A1 Apo B100 Apo A1/Apo B100与COPD患者凝血指标相关性

3 讨 论

COPD是一种老年多发性肺部疾病，致死率高、危害性大。随着我国老龄人口的增加及空气污染问题的加重，COPD发病率也逐年上升。VTE作为COPD的主要并发症，可以使COPD的死亡风险大幅增加[4]。VTE因发病部位、发病阶段不同而表现为两种临床类型，即深静脉血栓形成(DVT)和肺动脉血栓栓塞症(PTE)。仅依靠临床症状对DVT做出诊断并不可靠，目前采用的临床诊断方法主要是静脉造影或彩色多普勒超声检查。但这些检测方法具有价格昂贵、有一定侵害性以及依赖较高的人力技术支持等局限，因此开发和探索简便易行、成本低廉、敏感可靠的临床检测指标对于预防COPD合并VTE发生具有重要意义。

经典Virchow理论认为，血流滞缓、血管内膜损伤及血液高凝状态是引起静脉血栓的三个基本因素。近期研究证实，血清中Hcy、Apo A和Apo B水平与血液凝血状态密切相关[5]。本研究通过研究COPD患者血清中Hcy、Apo A和Apo B水平与凝血指标的相关性，探讨Hcy、Apo A和Apo B水平对于预防COPD合并VTE的临床意义。

本次研究结果显示，COPD合并VTE患者血清中PLT水平明显增高，说明血小板活化可增加COPD合并VTE的风险。Hcy是蛋氨酸循环中的重要中间代谢产物，可以损伤血管内皮细胞、增加血小板聚集以及破坏凝血-纤溶系统平衡，诱发血栓形成，因此是动脉和静脉阻塞性疾病的独立风险因素。FIB是由肝脏合成的关键凝血因子，是决定血浆和血液粘度的关键因素，与血液高凝状态及血栓形成关系密切。研究发现，血清D-D与静脉血栓形成关系密切，是机体血栓形成及继发性纤溶的重要标志。血清D-D水平上升意味着机体处于高凝或继发性纤溶亢进状态[6]。AT-III属于广谱丝氨酸蛋白酶抑制物，也是在肝脏中合成，是血清中标志性的抗凝物质，在维持血液的凝血与抗凝平衡中起重要作用。AT-III的抗凝作用占血清总抗凝活性的50～70%。血清中AT-III水平升高表明血液处于低凝状态，血小板粘附和聚集作用减弱，血栓形成受阻。获得性AT-III减少是DVT和PTE的常见原因[7]。本研究发现，COPD合并VTE患者血清Hcy水平明显增高，且与FIB、PV及D-D等凝血指标存在明显的正相关，与AT-III负相关，结果表明血清Hcy水平与COPD合并VTE的发生存在相关性。

高密度脂蛋白胆固醇能够促进胆固醇逆向转运，有助于降低血液中胆固醇水平，具有抗动脉硬化的作用[8]。Apo A1是高密度脂蛋白胆固醇的结构蛋白，因而血清Apo A1水平可以直接反映机体内高密度脂蛋白胆固醇含量。Apo B100是Apo B的标志性成分，是极低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的载脂蛋白，具有促进胆固醇吸收、转运和代谢的作用[9]。研究证实，血清中Apo B100水平与高血脂症、脑梗死、冠心病及心肌梗塞等疾病发病风险呈正相关[10]。Apo A1/ Apo B100比值由于在机体内相对稳定，对于评估机体血流变学改变具有重要意义。本研究发现，COPD合并VTE患者血清中Apo A1/ Apo B100比值及Apo A1水平显著降低，而Apo B100水平明显升高。这提示，Apo A1/ Apo B100水平与COPD合并VTE发生密切相关。进一步研究显示，Apo A1/ Apo B100比值和Apo A1水平与FIB、PV及D-D凝血指标呈负相关，与AT-III呈正相关；而Apo B100水平则与FIB、PV及D-D呈正相关，而与AT-III呈负相关。这表明载脂蛋白可能通过作用凝血指标，破坏血流变学平衡，加速血栓形成。这提示Apo A1、Apo B100以及Apo A1/Apo B100比值在静脉血栓形成预测及治疗预后评价中均有重要指示意义。