C反应蛋白、白细胞介素-6和降钙素原对急性胰腺炎严重程度的早期评估价值

朱阿颖 黄则华 孙莹莹 胡 宏 曾 悦# 靖大道1,#

南京医科大学附属上海一院临床医学院1(201600) 上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科2

背景：急性胰腺炎(AP)是临床常见急腹症，重症AP(SAP)病情进展迅速，可导致全身炎症反应综合征、多器官功能衰竭甚至死亡。早期识别重症患者并及时采取有效治疗措施可改善预后，降低病死率。目的：探讨C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和降钙素原(PCT)单项或联合检测在病程早期对AP严重程度的预测价值。方法：回顾性纳入上海交通大学医学院附属第一人民医院2018年1月—2020年12月收治的472例AP患者，采集入院48 h内实验室指标，并根据2012年修订版亚特兰大分类标准分为轻症AP(MAP)组和SAP组[包括中度SAP(MSAP)和SAP]。比较两组间CRP、IL-6、PCT水平的差异，以ROC曲线分析三项指标单项或联合检测对SAP的预测价值。结果：SAP组CRP、IL-6、PCT水平均明显高于MAP组，差异有统计学意义(P均<0.05)。ROC曲线分析显示，三项指标单项、两两联合和三项联合检测预测SAP的曲线下面积(AUC)均>0.7，具有一定的诊断准确性；三项联合检测诊断准确性最高(AUC=0.826)，敏感性和特异性分别为71.4%和79.3%。结论：CRP、IL-6和PCT检测可用于AP病情严重程度的早期评估，三项联合检测预测SAP的总体诊断价值最优。

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是以急性上腹痛和血清淀粉酶、脂肪酶升高为主要特征的胰腺急性炎症性疾病，其发病机制为胰腺内胰酶的异常激活导致自身消化、中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及胰腺组织水肿和坏死[1]。根据病情严重程度，AP可分为轻症AP(mild acute pancreatitis, MAP)、中度重症AP(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重症AP(severe acute pancreatitis, SAP)。SAP患者病情进展迅速，可导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)甚至死亡。近年来，AP发病率逐年上升，死亡率居高不下[2-3]。早期积极识别重症患者，及时给予密切监测、加强补液和对症处理，可改善患者预后，降低病死率[4]。因此，在病程早期客观有效地评估病情严重程度对于AP的治疗和转归至关重要。目前临床上评估AP严重程度的方法主要包括实验室指标、影像学检查和各类临床评分系统[5-7]，但各种方法均存在目前无法克服的缺点。外周血C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞介素-6(inter-leukin-6, IL-6)和降钙素原(procalcitonin, PCT)因具有检测方便、重复性好、动态观察效果良好等优点而在临床上广泛应用，但关于其对SAP预测价值的研究在方法学和结果方面存在较大的异质性，如指标采集时间不统一、得出的cut-off值不一致等[7-10]。本研究拟进一步探讨CRP、IL-6和PCT三项指标单项或联合检测在病程早期对AP严重程度的预测价值，以期为AP的临床诊疗提供支持。

对象与方法

一、一般资料

收集2018年1月—2020年12月于上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科住院治疗的AP患者的病史资料。入组患者符合2019年《中国急性胰腺炎诊治指南》中的AP诊断标准[3]。具备以下3项标准中的2项可诊断为AP：①与AP相符合的腹痛，表现为急性发作的上腹部疼痛，可放射至背部；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶水平高于正常上限3倍及以上；③腹部影像学检查(增强CT/MRI)符合典型AP影像学改变。排除标准：①慢性胰腺炎；②入院时腹痛时间超过48 h；③合并恶性肿瘤以及慢性肝、肾、心功能衰竭等对预后有严重影响的疾病。

二、方法

本研究采用回顾性研究方法。根据2012年国际胰腺病学会发布的亚特兰大分类标准修订版[11]，入组患者按病情严重程度归入MAP、MSAP和SAP组。由于MSAP可伴有一过性器官衰竭，易进展为SAP，故将MSAP与SAP合并为SAP组进行分析。

采集入组患者的性别、年龄、住院时长、入院48 h内实验室指标(CRP、IL-6、PCT等)以及病因、疾病转归等临床信息。CRP和PCT的检测采用电化学法，IL-6的检测采用乳胶增强免疫散射比浊法。研究方案经上海交通大学医学院附属第一人民医院伦理委员会审核批准并获得知情同意豁免。

三、统计学分析

应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料(性别、病因)以例数和构成比表示，两组间比较采用χ2检验；计量资料先行正态性检验，年龄、住院天数、CRP、IL-6、PCT水平经正态性检验为非正态分布数据，以M(P25,P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。以受试者工作特征(ROC)曲线分析CRP、IL-6、PCT单项或联合检测评估AP病情严重程度的效能；对于两两或三项联合检测，先以二元Logistic 回归分析计算预测概率，再绘制ROC曲线。ROC曲线下面积(AUC)为0.5～0.7表明诊断准确性较低，AUC为0.7～0.9表明有一定的诊断准确性，AUC在0.9以上表明诊断准确性较高。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

共472例AP患者纳入研究，其中男性303例，女性169例，年龄17～94岁，中位年龄47岁。病因分类包括胆源性、高脂血症性、酒精性和其他类型(特发性、自身免疫性、药物性和胰管狭窄)。MAP组250例， SAP组222例(其中MSAP 60例，SAP 162例)，两组间性别构成、年龄差异无统计学意义(P均>0.05)，住院天数和病因构成则存在显著差异(P均<0.05)，SAP组住院时间更长，高脂血症在病因构成中占比更高(表1)。

表1 MAP组与SAP组一般资料比较

二、MAP组与SAP组CRP、IL-6、PCT水平比较

分析两组患者入院48 h内CRP、IL-6 和PCT水平，结果显示SAP组3项指标均明显高于MAP组，差异有统计学意义(P均<0.05；表2)。

表2 MAP组与SAP组CRP、IL-6、PCT水平比较[M(P25, P75)]

三、CRP、IL-6、PCT单项或联合检测对SAP的预测价值

ROC曲线分析结果见图1、图2和表3。CRP、IL-6、PCT单项检测预测SAP的cut-off值分别为97.4 mg/L、26.9 pg/mL和0.28 ng/mL；CRP、IL-6、PCT、CRP+IL-6、CRP+PCT、IL-6+PCT、CRP+IL-6+PCT的AUC值均在0.7以上，分别为0.721、0.801、0.773、0.815、0.727、0.805和0.826，表明单项检测、两两联合和三项联合检测均有一定的诊断准确性，以三项联合检测准确性最高，敏感性和特异性分别为71.4%和79.3%；IL-6单项和IL-6+PCT敏感性相对较高，分别为88.6%和87.6%；CRP+PCT特异性最佳，为83.0%。

A：CRP；B：IL-6；C：PCT；D：CRP+IL-6；E：CRP+PCT；F：IL-6+PCT

图2 CRP、IL-6、PCT单项或联合检测预测SAP的合并ROC曲线

表3 CRP、IL-6、PCT单项或联合检测预测SAP诊断效能比较

讨 论

AP为临床常见急腹症，MAP病情具有自限性，入院后经禁食、补液、抑制胰酶分泌等对症支持治疗后约1周可恢复。SAP病情进展迅速，存在局部或全身并发症，并伴有持续(>48 h)的器官功能衰竭，住院时间长，预后差，给患者造成重大的健康和经济负担，因此在AP病程早期尽早识别SAP具有重要临床意义。如何快速、有效地识别SAP是AP临床处理中一个长期存在的难题。我国AP诊治指南推荐的AP病情评估方法包括实验室指标检测(CRP、尿素氮、血细胞比容、肌酐、血钙、PCT等)、影像学检查(CT、MRCP、内镜超声等)以及各类临床评分系统(Ranson、APACHE-Ⅱ、BISAP、SIRS评分等)[3,5-12]，但不同评估方法各有其局限性，如单一实验室指标难以全面反映病情、影像学检查费用较高、临床评分系统包含的评估指标过多、获取全部指标需时较长且计算复杂等。临床医师应结合临床表现、多项实验室指标以及相关影像学和临床评分综合判断患者的病情严重程度。

CRP是一种急性期非特异性炎症反应物，系由巨噬细胞分泌的炎症因子刺激肝细胞合成。机体存在感染或组织损伤时CRP可升高，并于24～48 h内达到峰值，因此常被作为临床评估炎症反应的指标[13]。既往大量研究证实，CRP是AP病情严重程度的预测因子，且入院后48 h CRP检测的预测效能明显优于其他时间点(入院时以及入院后24 h和72 h)[14-15]。AP患者入院后如CRP水平持续升高或下降不明显，则可疑存在重症感染或胰腺坏死，这一观点目前已被广泛认可，入院后48 h CRP在170～190 mg/L以上可用于预测SAP、胰腺坏死甚至院内死亡[14-15]。Fujiwara等[16]的研究发现，在AP诊断早期(72 h内)持续监测CRP水平对预测包裹性坏死的发生具有重要价值，可用于指导临床治疗，从而改善患者预后。本研究中MAP组与SAP组间入院48 h内CRP水平存在显著差异(中位值28.3 mg/L对121.7 mg/L，P<0.001)。ROC曲线分析显示，CRP预测SAP的AUC为0.721，cut-off值为97.4 mg/L，相应敏感性和特异性分别为65.7%和73.6%，敏感性较低考虑可能与本研究将MSAP与SAP合并进行分析有关。这也证明了单一CRP检测对于判断AP病情严重程度是不够全面的。

IL-6同为急性期反应的重要炎症介质，可由巨噬细胞在组织损伤时释放，并刺激肝细胞合成CRP，是评估机体感染严重程度和预测预后的重要指标[10,17]。在AP患者中，高水平的IL-6可促进全身炎症反应，进一步加重胰腺组织损害，是预测AP病情严重程度的可靠早期标志物之一。Rao等[10]的研究纳入40例AP患者，评估了血清IL-6、IL-8、IL-10和CRP对病情进展的预测价值，分析显示起病后48 h内IL-6≥28.90 pg/mL是预测病情进展至SAP的最佳指标，相应敏感性和特异性分别为62.86%和80%。本研究中IL-6单项检测预测SAP的准确性优于CRP和PCT(AUC: 0.801对0.721和0.773)，cut-off值为26.9 pg/mL，相应敏感性和特异性分别为88.6%和58.5%，敏感性在三项指标中亦为最高。

PCT为降钙素的前体，主要由甲状腺滤泡旁细胞合成、分泌，也可来源于肝、脾、肾、肺、小肠的神经内分泌细胞。正常人血清中PCT含量极低(<0.05 ng/mL)，而在病理状态下，各组织器官几乎均能分泌PCT。PCT水平与细菌感染和脓毒症相关，其区分细菌感染与非感染性炎症的敏感性和特异性分别为88%和81%，明显优于CRP的75%和67%，区分细菌感染与病毒感染的敏感性亦优于CRP(92%对86%)[18]。研究发现在AP患者中，PCT监测可在疾病早期可靠评估胰腺感染和总体预后，其敏感性明显优于CRP[19]；入院时PCT水平是AP并发症发生的重要预测因素[20]。Kumar等[21]纳入125例AP患者的前瞻性研究发现，血清PCT预测疾病严重程度的准确性优于CT严重度指数、Ranson评分和CRP(AUC: 0.887对0.841、0.796和0.717)，cut-off值为0.9 ng/mL，相应敏感性和特异性分别为92.6%和80.3%。本研究分析发现，对于SAP，PCT的总体诊断准确性优于CRP(AUC: 0.773对0.721)，cut-off值为0.28 ng/mL，敏感性亦略优于CRP(74.3%对65.7%)。

鉴于CRP、IL-6、PCT单项检测的敏感性、特异性和准确性均有限，本研究进一步分析了三项指标两两联合和三项联合检测对SAP的预测效能。ROC曲线分析显示，IL-6与CRP或PCT联合的诊断准确性优于单项检测，CRP与PCT联合的诊断准确性则未见明显提高，三项联合检测可将AUC进一步提高至0.826，敏感性和特异性分别为71.4%和79.3%。既往研究中，IL-6、PCT与肝素结合蛋白三项联合检测亦较单项和两两联合检测显示出更高的预测SAP发生的价值[22]，表明多项指标联合检测能更全面地反映AP病情严重程度，因此应积极开展多项指标联合检测对SAP早期评估价值的临床研究。

综上所述，CRP、IL-6和PCT检测可用于AP病情严重程度的早期评估，IL-6单项检测预测SAP敏感性最高，为88.6%；CRP与PCT联合检测特异性最佳，为83.0%；三项联合检测总体诊断价值最优，敏感性和特异性分别为71.4%和79.3%。本研究的局限性主要在于采用回顾性研究设计、样本量相对较小，且未将CRP、IL-6、PCT联合检测与常用临床和影像学评分系统以及其他实验室指标组合进行比较。未来拟开展更大规模的前瞻性研究，并纳入其他AP病情评估体系，以进一步确认CRP、IL-6、PCT联合检测的诊断效能。