扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果及对TGF-β1和VEGF水平的影响

李 超，李子广

(1. 芜湖市第一人民医院，安徽 芜湖 241060；2. 蚌埠医学院第二附属医院，安徽 蚌埠 233030)

非小细胞肺癌(NSCLC)是临床最常见的肺癌病理类型，其临床症状与原发病灶的位置及转移情况密切相关[1]。传统化疗、抗血管治疗以及近年来热门的免疫治疗虽能在一定程度上延长晚期NSCLC患者的生存期，但抗肿瘤药物难以避免的毒性作用影响患者的治疗依从性[2]。近20年来NSCLC患者EGFR/ALK 基因检测以及在此基础上衍生出的靶向药物治疗取得了较大进展，显示出延长患者生存期的优势 。盐酸安罗替尼是近年来国内自主研发的一种小分子广谱酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和对抗肿瘤细胞增殖的作用，可用于NSCLC三线及以上的临床治疗中。但盐酸安罗替尼在使用过程中引起的血液毒性、高血压、蛋白尿、消化道反应、皮肤反应等毒副作用仍不容忽视[3]。中医具有整体调节作用，有研究表明，在使用抗血管药物治疗晚期NSCLC的同时联合扶肺、解毒中医中药治疗，能够扶正祛邪，增强患者对靶向药物治疗的耐受性[4]。本研究在前人研究基础上，除了观察扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期NSCLC的总获益率及毒副反应发生情况外，还探讨了联合治疗对转化生长因子-β1(TGF-β1)和血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响，以进一步明确该方的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[5]拟定的NSCLC诊断规定：①临床症状包括咳嗽、咳痰、痰中有血、胸闷、胸痛、发热等；②胸部CT检查证实有典型肺内病灶；③ 病理学检查确诊。临床分期参照国际抗癌联盟肺癌(UICC)中的TNM分期，诊断为Ⅳ期。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，辨证为气阴两虚证：主症包括胸闷、乏力、咳嗽，次症包括气短懒言、口干咽燥、自汗盗汗、心悸，舌质红，舌苔少，脉细数。

1.2纳入标准 符合上述NSCLC西医诊断及气阴两虚证标准，年龄大于50周岁，TNM分期为Ⅳ期，采用三线治疗方案，预计生存期在2个月以上，Karnofsky评分≥60分。

1.3排除标准 合并心、脑、肾、肝等功能障碍者，X射线检查证实有肺部感染者，合并凝血功能异常、先天性免疫功能缺陷者，合并皮肤疾病、精神病、认知功能障碍者，对本研究用药过敏者，不配合临床治疗方案者。

1.4一般资料 从2018年6月—2020年6月芜湖市第一人民医院和蚌埠医学院第二附属医院收治的晚期NSCLC患者中选择符合上述标准者76例，按照随机数字表法分成2组：观察组38例，男27例，女11例；年龄38～75(61.3±5.8)岁；病理类型：腺癌23例，鳞癌14例，腺鳞混合癌1例。对照组38例，男26例，女12例；年龄37～75(61.5±5.7)岁；病理类型：腺癌24例，鳞癌12例，腺鳞混合癌2例。2组患者性别构成、年龄及肿瘤病理类型等基线特征差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过(2018WY-L-008)，患者均签署知情同意书。

1.5治疗方法 对照组口服盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：12 mg)，每次12 mg，每日1次，连服2周停1周为1个疗程，连续治疗3个疗程。观察组在口服盐酸安罗替尼胶囊基础上联合扶肺解毒方治疗，组方：黄芪30 g、北沙参30 g、金银花30 g、生地黄25 g、川芎25 g、赤芍25 g、麦冬25 g、茯苓25 g、白术20 g、天葵子20 g、苍术20 g、黄柏15 g、姜半夏15 g、牡丹皮12 g、陈皮12 g、甘草10 g。每日1剂，水煎，分早晚2次温服，连服2周停1周为1个疗程，共服用3个疗程。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 治疗前后参照文献[6]对胸闷、乏力、咳嗽、气短懒言、口干咽燥、自汗盗汗情况进行评分，按症状轻重赋值0分、1分、2分、3分。

1.6.2血清TGF-β1和VEGF水平 于治疗前后抽取患者空腹静脉血，离心处理后取上清，使用酶联免疫吸附测定法检测TGF-β1和VEGF水平。

1.6.3近期疗效 参照RECIST实体瘤疗效评定标准评估2组疗效[7]，完全缓解：肿瘤病灶消失，并能维持4周以上；部分缓解：肿瘤病灶最大径和最大垂直径之积缩小50% 以上，并能维持4周以上；稳定：肿瘤病灶最大径和最大垂直径之积缩小≤50%，或增大25%以下，未见新病灶；进展：肿瘤病灶最大径和最大垂直径之积增加25%以上。临床总获益=完全缓解+部分缓解+稳定。

1.6.4安全性 参照NCI-CTC AE 4.0拟定的毒副反应评价标准[8]，统计2组血液毒性、消化道反应、蛋白尿、手足皮肤反应等主要不良反应发生率。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 治疗后2组胸闷、乏力、咳嗽、气短懒言、口干咽燥、自汗盗汗积分均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后中医症状积分比较分)

组别例数气短懒言治疗前治疗3个疗程后口干咽燥治疗前治疗3个疗程后自汗盗汗治疗前治疗3个疗程后观察组382.17±0.400.69±0.07①②2.01±0.340.67±0.09①②1.97±0.240.65±0.08①②对照组382.19±0.391.37±0.16①2.05±0.371.27±0.21①2.01±0.331.24±0.15①

2.22组治疗前后血清TGF-β1和VEGF水平比较 治疗后，2组血清TGF-β1和VEGF水平均明显降低(P均<0.05)，但2组组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后血清TGF-β1和VEGF水平比较

2.32组治疗后临床疗效比较 2组临床总获益率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗3个疗程后临床疗效比较 例(%)

2.42组安全性比较 观察组血液毒性、消化道反应、蛋白尿、手足皮肤反应总发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗期间不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

NSCLC发病过程较隐匿，导致大部分患者在发现时已发展至中晚期，此类患者主要采用化疗、靶向治疗、抗血管治疗以及免疫治疗[9]。研究证实，抑制新生血管生成可诱导肿瘤细胞凋亡或进入休眠状态[10]，抗血管药物正是以此为切入点研制而成。VEGF和TGF-β1是促进肿瘤新生血管形成的重要因子，其中VEGF由肿瘤细胞产生后，与其受体VEGFR2结合，通过多种生物反馈与调控机制，诱导血管内皮细胞分裂与增殖，促进内皮细胞迁移，增加毛细血管通透性，介导新生血管形成，并可诱导蛋白溶解酶生成，降解血管间质纤维，为肿瘤转移灶的形成提供必要的血液支持途径[11]。TGF-β1是TGF-β生长因子的重要一员，参与肿瘤细胞的生长、增殖与分化。在肺癌晚期，异常升高的TGF-β1会诱导VEGF释放，促进新生血管形成，刺激细胞外糖蛋白基质和细胞黏附蛋白聚集，对抗免疫细胞因子生成，促进肺癌的发生和发展[12]。安罗替尼是近年来临床新研制出的小分子多靶点抗血管药物，目前已被批准用于晚期NSCLC三线治疗，但其作为一种具有多靶点作用的受体酪氨酸激酶抑制剂，可能引起手足皮肤反应、蛋白尿等多种不良反应，影响治疗依从性。

NSCLC归属中医学“肺痿”“肺积”“咳嗽”等范畴。中医认为正气亏虚是导致肺癌发生的内在基础，患者先天禀赋亏虚，或饮食不节，或情志内伤，或外感湿热，导致湿热、痰凝、瘀血等病理因素胶结积聚于肺部，阻滞气机运行，肺失宣降，肺络痹阻，发为肺积。本病属本虚标实之证，“虚”指气虚、阴虚或气阴两虚，“实”指气滞、痰凝、血瘀，临床辨证以气阴两虚证最为常见。靶向药物或化疗药物在中医学中属“药毒”，进入患者体内会进一步耗损气阴，并易引起血液毒性、消化道反应、手足皮肤反应等，进一步加重气血阴液亏虚，甚至损伤脾胃功能。因此临床治疗应以益气养阴、补肺健脾、解毒消癌为主。本研究使用的扶肺解毒方中黄芪、麦冬、北沙参为君药，黄芪益气固表、托毒生肌、利水消肿，可增强机体免疫力、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、抗肿瘤及保护肺脏功能[13]；麦冬润肺清心、养阴生津，其能够通过影响NF-κB信号通路表达和诱导肿瘤细胞自噬等途径发挥抗肿瘤作用，还具有显著增强机体免疫力作用[14]；北沙参养阴生津、补益肺气，具有抗肿瘤和增强机体免疫力的作用[15]；三药合用，彰显益气养阴、补益肺气之功。生地黄、陈皮、白术、茯苓、半夏为臣药，其中生地黄养阴生津、清热凉血；陈皮健脾理气、燥湿化痰；白术益气健脾、燥湿利水，药理研究证实其具有免疫调节、抗肿瘤、调节水液代谢、镇痛、镇静、抑制血小板聚集等作用[16]；茯苓健脾安神、渗湿利水；半夏燥湿化痰、消痞散结、降逆止呕，具有平喘、止咳、镇静、止呕、祛痰及抗肿瘤作用[17]；以上五药合用，有健脾益气、燥湿化痰之功，脾为中土，脾胃健旺则水谷精华被吸收，水饮邪浊得以排出，从而实现扶正祛邪的治疗目的。金银花、川芎、赤芍、天葵子、苍术、黄柏、牡丹皮为佐药，其中川芎、赤芍活血祛瘀、行气止痛；金银花、天葵子、苍术、黄柏、牡丹皮清热解毒、散结消肿，其中金银花具有抗肿瘤、保护肺脏、增强机体免疫功能、抑制血小板聚集等作用[18]。甘草健脾益气、缓急止痛，调和诸药为使。全方集益气养阴、补肺健脾、凉血解毒、活血祛瘀、燥湿化痰于一体，能够多靶点、多系统调节机体功能。

本研究结果显示，2组治疗后TGF-β1、VEGF水平均明显降低，但2组比较差异无统计学意义，提示扶肺解毒方短期内可能对TGF-β1、VEGF表达无明显影响，可能与样本数量少、治疗时间短有关，有待大样本进一步印证，同时肿瘤组织局部微环境的TGF-β1、VEGF水平和外周血TGF-β1、VEGF水平二者相关性也值得进一步研究。2组临床总获益率差异不明显，可能与入组患者均系肿瘤晚期、病例数少、观察时间短等因素有关。观察组治疗后各项中医症状积分和总不良反应发生率均明显低于对照组，提示扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期NSCLC可明显减轻患者胸闷、乏力、咳嗽、气短懒言、口干咽燥等临床症状，可减少不良反应。

综上所述，扶肺解毒方联合安罗替尼治疗和单用安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌均能降低血清TGF-β1、VEGF水平，临床总获益率均在50%以上，但短期内联合治疗未显示出提高临床总获益率和进一步降低血清TGF-β1、VEGF水平的作用；联合治疗能明显减轻患者症状及安罗替尼的毒副反应，证实扶肺解毒方有一定应用价值，可改善患者生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。