冠心Ⅴ号方联合耳穴压豆治疗不稳定型心绞痛气阴亏虚夹瘀证临床研究

张 伟，顾 宁

(南京市中医院心内科，江苏 南京 210006)

不稳定型心绞痛(Unstable angina pectoris, UA)是急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome, ACS)较为常见的类型，因其具有高度潜在风险、极易向急性心肌梗死转化而日益受到临床医师的重视，UA在我国的发病率有逐年升高的趋势[1]。冠心Ⅴ号是江苏省名中医顾宁教授创制，主要治疗冠心病气阴亏虚夹瘀证[2]。为评估冠心Ⅴ号联合中医外治法对不稳定型心绞痛气阴亏虚夹瘀证的治疗效果，及其与西药联合应用能否发挥协同增效作用，本研究团队应用近年新的检测方法、检测指标，观察冠心Ⅴ号联合耳穴压豆对本病患者超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)、白细胞介素6(Interleukin-6, IL-6)及血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Serum lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)以及中医证候、心功能等的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1-12月在南京市中医院心内科治疗的UA患者，共90 例，采用随机数字表法分为两组，各45例。治疗组：男25 例，女20例；平均年龄(68.7±11.8)岁；平均病程(6.9±3.6)年；合并高血压39例，糖尿病12 例，高脂血症30 例。对照组：男24 例，女21 例；平均年龄(68.2±12.1)岁；平均病程(6.6±3.7)年；合并高血压40例，糖尿病11 例，高脂血症29例。两组患者在性别、年龄、合并疾病等方面比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。患者及家属对治疗方案知情，并签署知情同意书。西医诊断标准参照《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[3]中的不稳定型心绞痛诊断标准。中医证候标准参照《中药新药临床研究指导原则》[4]相关标准拟定，气阴亏虚夹瘀证包括主症和次症。主症：胸痛胸闷。次症：心悸，气短懒言，头晕，面色少华或苍白，神疲乏力，心烦少寐，舌质淡紫或有裂隙，有瘀点瘀斑，苔少或无，脉细涩或濡细或三五不调。病例纳入标准：符合上述西医、中医相关诊断标准；年龄在18～85岁。排除标准：急性心肌梗死；非冠脉原因引起的心绞痛；重度心律失常；合并未控制的高血压(血压≥180 mmHg/100 mmHg)；心功能Ⅲ级以上；合并肺功能不全，肝肾功能不全；恶性肿瘤；全身感染性疾病；神经及精神病患者；造血系统原发性疾病；妊娠或哺乳期妇女；对本研究中的药物过敏者；参加其他临床药物试验者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：口服单硝酸异山梨酯缓释片(规格40 mg/片)1片/d、阿托伐他汀钙片(规格10 mg/片)每晚1片、阿司匹林肠溶片(规格100 mg/片)1片/d或硫酸氢氯吡格雷(规格75 mg/片)1片/d。如若患者合并高血压病，血压≥160 mmHg/90 mmHg给予缬沙坦氨氯地平片(规格 缬沙坦80 mg/片、氨氯地平5 mg/片)各1片/d；血压<160 mmHg/90 mmHg予缬沙坦1片/d。若合并糖尿病，请内分泌科会诊，共同拟定个体化降糖方案。

1.2.2 治疗组：在对照组治疗的基础上加用冠心Ⅴ号方(组成：党参20 g，麦冬、赤芍、生地黄各10 g，丹参15 g，制五味子5 g)每日1剂，水煎早晚分服。耳穴压豆：取单侧耳穴，包括心、肾、神门、交感、皮质下穴，使用医用酒精消毒耳部，将王不留行籽用1 cm×1 cm的胶布压在穴位处，每穴按压20次，每天按压3次，3次/周。两组疗程均为8周。

1.3 观察指标 血脂指标：治疗前、治疗第8周检测患者血总胆固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein，LDL-C)、脂蛋白a[Lipoprotein a，Lp(a)]。血清生物标志物：治疗前与治疗第8周检测hs-CRP、Hcy、IL-6水平、血清Lp-PLA2。心功能：采用心脏彩超检测左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末内径(Left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、左心室收缩末内径(Left ventricular end systolic diameter，LVESD)、心输出量(Cardiac output，CO)。

1.4 疗效标准 心绞痛疗效标准：参照《不稳定型心绞痛诊断和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[5]拟定。所有患者于入组当天及治疗8周后各记录1 次心绞痛症状情况，包括发作次数、每次发作持续时间、疼痛程度等。在同等劳累程度下心绞痛发作次数或硝酸甘油用量降低>80%，即显效；降低程度50%～80%，即有效；降低程度<50%，即无效；心绞痛发作次数、持续时间、程度，以及药物用量均增加，即加重。中医证候疗效评定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[4]制定，包括症状(胸痛、胸闷气短、心悸不宁)计分、舌苔脉象计分两部分；根据中医证候积分变化评定治疗情况，疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%，显效为疗效指数>70%、有效为疗效指数30%～70%、无效为疗效指数<30%、加重为疗效指数>10%。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血脂水平比较 治疗后，两组TC、LDL-C、Lp(a)水平均较治疗前降低，且治疗组TG、LDL-C均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后血脂水平比较

2.2 两组患者治疗前后血清生物标志物比较 见表2。治疗前，两组患者血清生物标志物(包括hs-CRP、Hcy、IL-6、Lp-PLA2)各项比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。疗程结束后对两组患者的hs-CRP、Hcy、IL-6、Lp-PLA2水平进行检测，结果显示各项指标均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后在组间比较中，治疗组患者的hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2水平均低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后血清生物标志物比较

2.3 两组患者治疗前后心功能比较 见表3。治疗前，两组患者心功能(包括左室射血分数、左心室舒张末内径、左心室收缩末内径、心输出量)各项比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组患者心功能中的LVEF、CO水平均增高，而心功能中的LVEDD、LVESD水平均降低，组内比较差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后，治疗组患者心功能的LVEF、CO水平均高于对照组，而治疗组患者心功能的LVEDD、LVESD水平均低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后心功能比较

2.4 两组患者心绞痛疗效比较 治疗组心绞痛的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组均未出现加重病例，见表4。

表4 两组患者心绞痛疗效比较[例(%)]

2.5 两组患者中医证候疗效比较 两组均无加重病例发生，治疗组中医证候的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组均未出现加重病例，见表5。

表5 两组患者中医证候疗效比较[例(%)]

2.6 两组患者不良反应比较 治疗过程中，对照组共发生2例不良反应，1例出现腹泻，1例出现皮疹；治疗组共出现1例不良反应为恶心呕吐。患者不良反应均较轻微，未采取特殊处理措施，未导致中途停药或退出，均自行缓解。对照组不良反应发生率为4.44%高于治疗组的2.22%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

冠心病心绞痛属于中医“胸痹”“胸痹心痛病”等范畴，病机为本虚标实，本虚以气虚、阴虚为主，标实以血瘀最为常见[6]。顾宁教授创制的冠心Ⅴ号，方中重用党参为君，取其益气生津、补中健脾之力；麦冬养心除烦、滋阴润燥，五味子收敛固涩、益气生津、补肾宁心，两者共为臣药；上三药合用，集补益、凉润、收敛之功效，以养心体。冠心Ⅴ号方中赤芍、丹参、生地均入血分，赤芍活血凉血、丹参养血活血、生地养阴凉血，三药合用，以养心血。多项临床研究结果显示，在西医规范化治疗的基础上，冠心Ⅴ号可显著改善心绞痛程度，减少硝酸甘油用量，改善24 h动态心电图心肌缺血总负荷及心率变异性，并且在调节血脂方面也有优势[7-8]。此外，冠心Ⅴ号通过降低急性心肌梗死患者心肌重构相关因子(超敏C反应蛋白、基质金属蛋白酶-9、血管紧张素Ⅱ、内皮素-1水平)，改善心功能、抑制心室重构[9]。在实验研究方面，冠心Ⅴ号被证实有抑制梗死后模型大鼠心肌重构、改善心功能的作用，其机制与调节TLR4/Myd88/NF-κB 信号通路，减少其下游炎症因子 TNF-α、IL-6 有关[10-14]。药理研究方面，采用高效液相色谱法测定冠心Ⅴ号颗粒中丹参素、丹参酮ⅡA 的含量，并在此基础上，建立冠心Ⅴ号方的指纹图谱，以反映该制剂质量的整体特征，为制剂的安全性和稳定性提供质量控制依据，也为药效学研究提供依据[15-16]。

耳与脏腑经络关系密切，内脏或躯体发生疾病时，往往在耳廓的相应部位出现压痛敏感、皮肤变色等反应。耳穴压豆是在耳针的基础上发展而来，是在耳廓穴位上用王不留行籽、油菜籽等进行刺激而防治疾病的一种简易方法；此法既能持续刺激穴位，又不增加不良反应，在内外妇儿骨伤科运用广泛[17]。耳穴中，心、交感、神门、皮质下等穴位对内脏功能、植物神经均有调节作用，其中神门穴可治疗失眠多梦、高血压、癫痫、神经衰弱等，心穴可治疗心动过速、心律不齐、心绞痛等[18]。本次研究在药物治疗基础上联合耳穴压豆，临床疗效较好。

研究表明，不稳定型心绞痛的形成和发展与炎症因子过度激活导致的斑块不稳定及破裂密切相关。其中，IL-6是白介素家族的“核心成员”，通过募集大量炎症介质，可导致血栓形成、斑块破裂、血管壁及心肌细胞受损，并可促进肝脏合成hs-CRP 而放大炎症反应， 是冠心病发生发展的独立危险因素之一，也是不稳定型心绞痛病死率增加的强预测因子[19-20]。hs-CRP通过产生核因子κB，激活补体系统，促进单核细胞-内皮细胞的黏附、血小板的聚集、LDL-C在巨噬细胞中累积、巨噬细胞向泡沫细胞转化，也可与血管内皮细胞、平滑肌细胞相互作用，造成血管内皮损伤[21]。Hcy是众多心血管疾病的独立危险因素，可直接损伤血管内皮细胞，也可通过氧化应激反应间接导致内皮损伤，加速血小板黏附聚集，促进凝血因子激活、加快血栓形成[22-24]。Lp-PLA2由T 细胞、巨噬细胞及肥大细胞等合成分泌，是一种磷脂酶，可与脂蛋白结合，分泌炎性介质、促进动脉粥样硬化斑块及易损斑块的形成及继发性血栓形成，Lp-PLA2水平与斑块稳定性密切相关。Lp-PLA2 是冠脉病变的独立危险因素，其水平与冠心病严重程度正相关[25]。IL-6、hs-CRP、Hcy、Lp-PLA2均与冠状动脉病变严重程度相关，并可预测冠心病罹患风险，在临床诊断与确定分级分期中发挥重要作用[26]。本次研究结果提示冠心Ⅴ号联合西药在抑制炎症因子过度激活、稳定斑块方面具有优势。

综上所述，冠心Ⅴ号方联合耳穴压豆是治疗不稳定型心绞痛气阴亏虚夹瘀证的有效方法，其机制可能与调节脂质代谢、抑制炎症因子过度激活、稳定易损斑块、改善心功能等作用密切相关。