盐酸多奈哌齐与尼莫地平对老年脑梗死后血管性痴呆患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2、脑源性神经营养因子和血管紧张素1-7水平的影响

周 玉，李天民，樊 灿，景红萍，魏 天

(河南省南阳市南石医院神经内科三病区，河南 南阳 473000)

血管性痴呆(VD)通常指由脑血管病变引起的脑损害所致的痴呆[1]，由于脑血管病的病灶涉及颞叶、额叶及边缘系统，因而容易造成患者注意、记忆、语言以及执行功能等高级认知功能出现严重受损，该病在我国发生率仅次于阿尔茨海默氏病[2]。由于VD病情通常呈阶梯型发展，因此及早发现并采取相应措施进行治疗，对于其病情的延缓以及转归均有一定积极意义。目前根据相关研究[3]报道显示，发现胆碱酯酶抑制药盐酸多奈哌齐和钙离子拮抗药尼莫地平对 VD均有较好的治疗作用，且安全性均高，目前大多研究均只证明该药物对VD具有较好疗效，并无相关报道提示该药物对患者血清水平的影响作用。因此本研究除了对盐酸多奈哌齐与尼莫地平在VD疾病中的治疗效果进行比较外，同时探讨其对血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脑源性神经营养因子(BDNF)及血管紧张素1-7(Ang1-7)水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院2018年6月至2020年6月收治的老年脑梗死后血管性痴呆患者225例，纳入标准：①符合由中华医学会神经病学分会2002年制定《血管性痴呆诊断标准草案》[4]中关于VD的相关诊断标准；②存在脑卒中史，且脑卒中前无认知功能障碍；③临床资料相对完整；④家属及患者本人均对本研究具有知情权且签署知情同意书。排除标准：①入院前接受过其他药物治疗者；②存在神经功能损害史或精神疾病史者；③颅脑部位合并患有其他器质性疾病者；④由其他原因造成的认知功能障碍者。将所选患者依据治疗方法不同分为盐酸多奈哌齐组115例和尼莫地平组110例。盐酸多奈哌齐组男64例，女51例，年龄60～78岁 [(69.51±7.59)岁]；尼莫地平组男61例，女49例，年龄61～79岁 [(69.12±7.36)岁]。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。本研究通过了医院伦理委员会批准。

1.2 方法①药物治疗：两组患者均给予抗血小板药物、控制血压和血糖药物及其他汀类药物等基础药物治疗，盐酸多奈哌齐组在此基础上给予盐酸多奈哌齐片(陕西方舟制药有限公司，国药准字号H20030582，规格5 mg/片)口服，5 mg/次，每天1次。尼莫地平组口服尼莫地平(山西亚宝药业有限公司，国药准字号H20103791，规格20 mg/片)，1片/次，每日3次。两组均连续服药12周，并在治疗过程中对患者血尿常规进行检查以适当调整药量。②检测血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平：分别于治疗前及治疗12周后，收集各组患者5 ml清晨静脉空腹血，并加入枸橼酸钠抗凝，再将其放置于离心机，3000 r/min，10 min离心，最后取上清放于-70 ℃超低温冰箱中保存待测，均采用酶联免疫吸附法(ELISA)，其中Lp-PLA2和Ang1-7 检测试剂盒均购自南京建成生物工程研究所公司，BDNF试剂盒购自美国RD公司，具体操作均参考试剂盒说明书。

1.3 观察指标①比较两组患者治疗前后认知功能、痴呆程度和日常生活能力：其中认知功能参考简易精神状态量表(MMSE)[5]，该量表主要包括：语言能力、记忆力、视空间及运用能力和定向例；痴呆程度参考临床痴呆量表(CDR)[6]；日常生活能力参考日常生活活动能力量表(ADL)[7]。②比较两组患者临床疗效：根据中医证候积分[8]进行评价，若中医证候积分较治疗前下降大于50%为显效；若评分下降在33%～50%为有效；若评分下降大于33%为无效，其中临床总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以例(%)表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后MMSE、CDR和ADL评分比较

治疗前，两组MMSE、CDR和ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MMSE评分高于治疗前，CDR和ADL评分低于治疗前，且盐酸多奈哌齐组评分优于尼莫地平组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后MMSE、CDR和ADL评分比较 (分)

2.2 两组临床疗效比较盐酸多奈哌齐组临床总有效率高于尼莫地平组(χ2=16.781，P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.3 两组治疗前后血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平比较治疗前，两组Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组Lp-PLA2水平均下降，BDNF和Ang1-7水平均上升，且盐酸多奈哌齐组改善情况均优于尼莫地平组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平比较

3 讨论

VD在临床上多发生于老年群体中[9]，通常是指由脑血管相关病变引起的病变。一般认为VD的发生可能与脑动脉硬化有关[10]，由于患者脑动脉发生硬化，造成脑部血流量下降，而脑部血流又会影响乙酰胆碱的表达，又因人的学习记忆功能与乙酰胆碱有关，因此当患者发生VD时通常会导致其认知功能发生障碍。故在临床上将稳定和提高脑组织的乙酰胆碱水平作为改善VD患者认知功能的主要手段。

相关研究[11]报道显示，认为VD的发生，除了影响其神经介质乙酰胆碱的传导外，同时还可能面临血管内皮功能异常和脑灌注缺损等异常现象。Lp-PLA2主要由巨噬细胞、淋巴细胞等合成和分泌，其本质为一种丝氨酸酯酶，其活性成分为组氨酸、天冬氨酸和丝氨酸等。Lp-PLA2在血浆中主要以与脂蛋白结合的形式存在，其能够在机体脑组织发生缺血缺氧等情况时，水解低密度氧化型脂蛋白产生的溶血卵磷脂、游离脂肪酸等促炎物质，并促使巨噬细胞、单核细胞变为泡沫细胞聚集，造成动脉粥样硬化性斑块及血栓形成[12]。BDNF作为脑卒中后大脑可塑性调控的重要信号分子，当其水平升高时可促进相关功能恢复，另外在一些研究中[13]，还以BDNF水平作为预测痴呆发生的风险因素。肾素-血管紧张素系统(RAS)与认知功能具有一定相关性，而Ang1-7又为RAS的重要效应因子，可直接作用于内皮细胞促进NO释放，使血管发生舒张，从而改善脑血流供应[14]。

本研究纳入225例老年脑梗死后血管性痴呆患者，对比盐酸多奈哌齐比尼莫地平对其治疗的效果，以及对血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平的影响。其研究结果显示，治疗后，两组患者MMSE评分显著高于治疗前，CDR和ADL评分显著低于治疗前(P<0.05)，且它们在盐酸多奈哌齐组中的改善情况均优于尼莫地平组(P<0.05)，说明盐酸多奈哌齐和尼莫地平均能改善VD患者认知功能、痴呆程度以及日常生活能力，不过盐酸多奈哌齐效果更优。盐酸多奈哌齐作为一种可逆性的乙酰胆碱抑制剂，能特异性的选择并抑制乙酰胆碱的分解，有效增加乙酰胆碱在神经细胞突触间隙的浓度[15]，并进一步改善血管性痴呆患者的认知功能。尼莫地平作为一种钙拮抗剂，与脂质具有高亲和性，在血脑屏障内较易通过，待其进入脑组织后，不仅能有效解除脑血管痉挛、扩张脑血管，同时还有利于改善患者脑灌注，并增加受损脑组织的血流量，对脑细胞具有一定的保护作用。另外比较两组疗效，结果显示，盐酸多奈哌齐组临床总有效显著高于尼莫地平组(P<0.05)，进一步说明盐酸多奈哌齐比尼莫地平效果更好。另外对两组治疗前后血清相关因子水平进行比较，发现治疗后，两组患者Lp-PLA2水平均显著低于治疗前，而BDNF和Ang1-7水平均显著高于治疗前，且它们在盐酸多奈哌齐组中的改善情况均优于尼莫地平组(P<0.05)，该结果说明VD患者与血清Lp-PLA2、BDNF及Ang1-7水平具有一定的相关性，对VD患者采取盐酸多奈哌齐组和尼莫地平治疗，能够改善它们在患者体内的水平。

综上所述，对VD患者采取盐酸多奈哌齐和尼莫地平治疗，均能改善其认知功能、痴呆程度以及日常生活能力，同时还能调节血清Lp-PLA2、BDNF及Ang1-7在患者体内水平，不过两者作用效果相比，盐酸多奈哌齐效果更优，在临床上可推广应用。