抗心绞痛，别忘了尼可地尔

指导专家：复旦大学附属华山医院主任药师、博士 李中东

整 理：朱玲萃

心绞痛，是心肌缺血的一种常见表现，它是冠状动脉供血不足引起的心肌短时间内急剧的缺血、缺氧综合征，表现为阵发性、突发性胸骨后紧缩性、压榨性或窒息性疼痛，并可向心前区或左上肢发射，有的伴出汗、濒死感，有的仅有胸闷感。

心绞痛常用4类治疗药物

心绞痛治疗主要是增加冠状动脉血流量，而药物治疗可帮助降低心肌耗氧量，有一定的抗缺血作用。抗心绞痛药物主要用于缓解心肌缺血和减轻心绞痛症状，可分为4类：①硝酸酯类，如硝酸甘油、（单）硝酸异山梨酯，进入人体后经肝脏代谢，在谷胱甘肽转移酶催化下释放出一氧化氮，最终促使钙离子从细胞中释放而直接松弛血管平滑肌，它以扩张静脉为主，也有轻微扩张动脉的作用；②β受体阻断剂，如普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛等，阻断心脏β受体，心率减慢，心排血量和心肌收缩力下降，它兼有改善缺血、减轻症状与预防心肌梗死和改善预后的作用；③钙通道阻滞剂，如硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，可明显降低心肌收缩和耗氧量。④其他药物，比如本文介绍的尼可地尔，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，它是烟酰胺的硝酸酯衍生物，具有硝酸酯类似的作用。

尼克地尔有双重作用机制

尼可地尔用于冠心病心绞痛的预防和治疗时，具有双重作用机制，既有与硝酸酯类似的作用，也有不同的地方。

其一，与硝酸酯类似，可产生一氧化氮，通过激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸鸟苷含量，激活依赖环磷酸鸟苷的蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化而松弛血管平滑肌。其二，作为一种钾离子通道开放剂，它可阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，除了扩张冠状血管并增加其血流量，还能抑制冠状动脉痉挛。尼可地尔在扩张冠状动脉时，并不会影响到血压、心率、心肌收缩力和心肌耗氧量，还能减轻心脏前后负荷。此外，尼可地尔还有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。

尼可地尔片口服吸收好，血浆药物浓度最大值出现在口服后30～60分钟，生物利用度可达75%，主要代谢物经肾脏排出，血浆半衰期约1小时，体内停留时间短，蓄积少。临床研究表明，尼可地尔适用于各类型心绞痛，口服一次可维持疗效6小时，延长疗程可减少心绞痛发作次数，它的上市让心血管医生和心绞痛患者有了新的用药选择。

联合用药更能发挥作用

尼可地尔可用于治疗各类型心绞痛，其片剂有2.5毫克和5毫克两种，口服用法为，一次5～10毫克，每日2～3次。治疗时可根据心绞痛症状轻重的需要，适当地逐步增加到最大剂量每次30毫克，每日2次。在某些情况下，单用药物可以短时间内奏效，维持治疗仍需要联合用药，方能有效稳定病情，减少发作次数，降低猝死风险。

1.治疗不稳定型心绞痛

一项针对12项随机对照试验1002例患者的荟萃分析显示，在治疗不稳定型心绞痛有效性方面，尼可地尔优于硝酸酯类药物；在改善心电图表现方面尼可地尔也优于硝酸酯类药物；在不良反应发生率方面，与硝酸酯类药物相比，尼可地尔不良反应发生率低。单一试验也表明，与单硝酸异山梨酯片比较，尼可地尔治疗不稳定型心绞痛时，治疗后心肌损伤标记物肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、C反应蛋白要低于单硝酸异山梨酯片，表明尼可地尔疗效优于单硝酸异山梨酯。因此，尼可地尔治疗不稳定型心绞痛时，在缓解心绞痛症状，减少心绞痛发作率等方面优于单硝酸异山梨酯片，且头痛发生率也较低。

2.治疗高龄冠心病合并糖尿病者的稳定型心绞痛

在常规治疗前提下，与使用单硝酸异山梨酯（每次20毫克，每日2次）相比，高龄冠心病合并糖尿病者使用尼可地尔（每次5毫克，每日3次）治疗8周后，空腹血糖、餐后2小时血糖和糖化血红蛋白稳定，不良反应轻微，安全性好，可明显改善患者心功能，保持斑块稳定，优化血管内皮功能，缓解心绞痛症状。而单硝酸异山梨酯存在易出现耐药、在治疗剂量下头痛较明显等缺点。因此，尼可地尔是高龄冠心病合并糖尿病者稳定型心绞痛防治的又一适宜选择。

3.联合辛伐他汀治疗不稳定型心绞痛

将不稳定型心绞痛确诊患者分为两组，对照组按治疗方案常规应用抗血小板药物、抗凝药物、钙离子拮抗剂及硝酸酯类药物，同时给予辛伐他汀20毫克睡前1次口服。观察组在对照组治疗基础上，加用尼可地尔每次5毫克口服，每日3次。治疗2个月，结果疗效有统计学差异，观察组心绞痛发作频率均有所降低，心电图ST-T段均有改善，疗效优于对照组，治疗后观察组血清超敏C反应蛋白水平低于对照组。两组不良反应率无差异。辛伐他汀联合尼可地尔治疗，可提高老年不稳定型心绞痛效果，且无明显胃肠道损害、肝肾功能损害等反应。

4.联合卡维地洛治疗冠心病

将对照组的冠心病患者作常规治疗，如卧床休息，避免体力活动，口服阿司匹林100毫克，每日1次；辛伐他汀20毫克，每日1次；消心痛100毫克，每日3次。观察组在常规治疗基础上，加用卡维地洛5毫克，每日1次；尼可地尔5毫克，每日3次。两组均连续治疗3个月。治疗后，观察组室间隔舒张末期厚度、左室后壁舒张末期厚度均低于对照组，有统计学差异，且两组用药期间未出现肝肾功能、血尿常规异常。因此，冠心病患者采用卡维地洛联合尼可地尔治疗，在恢复冠脉血流分布时，可增加心肌供血，平衡血管功能，减少心肌耗氧量，提高患者心室功能，安全性好。

5.联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛

将心绞痛患者分组后，对照组给予常规抗心绞痛药物治疗，观察组在对照组基础上加用尼可地尔，每次5毫克，每日3次，同时给予曲美他嗪片每次20毫克，每日3次。两组疗效上有统计学差异，治疗14天后，观察组的心绞痛改善总有效率92.31%，高于对照组78.21%；观察组心电图缺血情况改善总有效率85.90%，高于对照组64.10%；观察组不良反应发生率为21.79%，略低于对照组的24.36%。总之，尼可地尔联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛有效，可改善患者心肌缺血症状，且不增加不良反应。

6.联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛

检索中外各大数据库，收集2021年前国内外公开发表的尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛的临床随机对照试验（共纳入10项试验，1123例患者），经过荟萃分析发现，与单用阿托伐他汀钙比较，尼可地尔联合阿托伐他汀钙可显著提高心绞痛有效率、心电图改善率，并可显著降低基质金属蛋白酶9水平、再发心绞痛发生率、心肌梗死发生率、不良心血管事件发生率。也就是说，尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛，在上述5个方面表现出较好疗效，不良事件也较少。

7.治疗经皮冠状动脉介入治疗术后心绞痛

对经皮冠状动脉介入治疗术后的心绞痛患者，尼可地尔缓解心绞痛效应优于或等同于单硝酸异山梨酯。患者分为治疗组和对照组，均按标准治疗，如卧床、心电、血压和血氧监护，以及抗血小板、抗凝、抗心肌缺血、调脂、降压和降糖等综合治疗。在此基础上，治疗组加用尼可地尔5～10毫克口服，每日3次。对照组给予单硝酸异山梨酯缓释片60毫克口服，每日1次，必要时含服硝酸甘油片。两组均在术后6个月复查。结果表明，与单硝酸异山梨酯相比，尼可地尔长期应用可显著减少心肌梗死面积；改善左心室梗死相关部位室壁运动状态，抑制心室扩张，有利于改善心功能；减少心室晚电位的发生，缩短QT间期离散度，且不增加恶性心律失常的发生。

8.治疗心肌梗死

在经皮冠状动脉介入治疗术前，应用尼可地尔可改善急性心肌梗死患者的临床症状。有荟萃分析发现，在纳入的18项随机对照试验，共2055例急性心肌梗死患者中，与对照组相比，经皮冠状动脉介入治疗术前应用尼可地尔可明显降低术后无复流的发生率风险比，改善血流分级，降低校正TIMI（心肌梗死溶栓试验）帧数。此外，尼可地尔治疗可明显增加ST段抬高型心肌梗死初次经皮冠状动脉介入治疗术患者的左心室射血分数。而且尼可地尔可明显降低心力衰竭恶化或再住院的风险和主要心血管不良事件的发生率。

9.治疗急性ST段抬高型合并多支血管病变心肌梗死

急性ST段抬高型心肌梗死患者，若合并多支血管病变治疗，需对其行经皮冠状动脉介入治疗。术后给予常规治疗，分为两组，治疗组用尼可地尔5毫克口服，每日3次，对照组未做特殊处理。记录患者一般资料，随访、记录并分析患者经皮冠状动脉介入治疗术后1月及6月时心绞痛发作次数、持续时间、硝酸甘油消耗量、左室射血分数、恶性心律失常情况及术后6月内主要不良心血管事件。结果表明，尼可地尔可改善此类患者心绞痛发作程度、左心室功能以及患者生活质量与预后，降低恶性心律失常发生率，也可降低患者因严重心绞痛再入院发生率。

用药需关注安全要点

心绞痛患者遵医嘱口服尼可地尔片时，要关注以下几点安全事项：

1.3种心脏状况不要用。患者若有低血容量、收缩压低下、急性肺水肿这3种情况，最好避免使用。

2.3种特别情况要慎用。患者若有重症肝功能障碍、青光眼，或是孕妇，一定要慎用尼可地尔。重症肝功能障者服用尼可地尔时，有可能干扰肝功能检查测定值，导致异常；青光眼患者有可能出现眼内压上升的风险；而孕妇用药的安全性尚未明确。

3.3种禁忌证尽量别用。患者若有心源性休克、左心功能衰竭合并充盈压降低、低血压时，应严格禁用尼可地尔。

4.不宜与治疗男性勃起功能障碍药同时使用。若同用，它们有增强尼可地尔降血压作用的危险。因西地那非、伐地那非、他达拉非等有磷酸二酯酶5阻断作用，可与尼可地尔的降压作用协同，易增强血压下降效应。服用尼可地尔片前，应确认有没有服用该类药物。

5.注意识别服用尼可地尔片后的不良反应。最常见的是头痛，主要见于用药后第一个月内。与硝酸酯类相似，患者可因血管扩张而引起搏动性头痛，此时可采取减量或停药进行缓解。其他反应有眩晕、恶心、周身不适、心悸、潮红、呕吐和乏力，少见的反应有皮疹、口腔溃疡、肝功能异常等，罕见反应有血管性水肿、光敏感。大剂量时可有低血压、心率加快等反应。有报道称，服用尼可地尔时若出现口腔黏膜溃疡，停止用药可自愈。

当然，除了备好应急药，按时服药，定期监测心电图，心绞痛患者也要规律作息，避免疲劳；要注意饮食调养，尽量少吃辛辣刺激食物；既要少食多餐，也要控酒，少抽烟；适度的运动锻炼亦不可少，但要结合自身条件量力而行。

总的来说，目前临床上将尼可地尔用于治疗冠心病心绞痛日益广泛，它既对冠心病患者有血液动力学和心肌保护方面的益处，也可改善患者的生活质量。综合各类临床研究，提示在冠心病治疗中，尼可地尔既有类似硝酸酯作用，又有钾离子通道开放作用；既可以扩张冠状动脉而增加冠状动脉血流量，也可以扩张阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量。在常规治疗基础上，尼可地尔可以显著减少静息状态下的一过性心肌缺血和室性、室上性心动过速的发作次数。此外，尼可地尔还可改善心力衰竭患者心肌重构，减少恶性心律失常的发生，延长患者的生存时间。相信随着临床研究的日益深入，对尼可地尔的临床认识和使用范围也必将得到进一步拓展。