吸入给药的文献计量学及可视化分析

寇娜，王月，张永博，许栋

摘要：為分析吸入给药的研究热点、前沿动态和发展趋势，通过CiteSpace软件对Web of Science数据库中2011—2020年吸入给药的相关文献进行研究，根据国家、机构之间的合作网络，关键词共现网络以及文献、期刊之间的共被引网络研究分析结果，共检索到相关文献2 580篇。结果显示：1）近10年来吸入给药领域相关文献的年均发文量基本逐年递增，说明研究学者们对此领域的关注度有所提高。发文量较多的国家为美国、中国、日本，高产机构为悉尼大学、冈山大学等，发表和引文数最多的期刊为《AM J RESP CRIT CARE》和《NEW ENGL J MED》;2）关键词分析和被引文献分析结果显示哮喘、呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、阻塞性肺炎、急性肺损伤等相关疾病及其吸入制剂的研发在该领域处于研究热点，有害物质的暴露与吸入之间的关系是近10年的研究前沿。该研究的分析结果为指导吸入制剂的深入研发与肺部疾病的治疗提供了借鉴意义。

关键词：药剂学;吸入给药;CiteSpace;文献计量学;可视化分析;肺部疾病

中图分类号：R9;G353.1文献标识码：ADOI： 10.7535/hbgykj.2021yx05011

Bibliometrics and visual analysis of inhalation administration

KOU Na1，2，WANG Yue1，2，ZHANG Yongbo1，2，XU Dong1，2

（1.Research Center of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China;2.State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）

Abstract：In order to analyze the research hotspots，frontier and development trends of inhalation administration，the relevant literature of inhalation administration from 2011 to 2020 in the Web of Science database was studied by using CiteSpace software.According to the analysis of the cooperation network between countries and institutions，the co-occurrence network of keywords and the co-citation network between literature and journals，the 2 580 related literatures were retrieved.The results show that：1） the annual average number of relevant papers in the field of inhalation administration issued increases year by year during the period of 2011—2020，which indicates that researchers have paid more attention to this field.The countries that published a large number of documents are the United States，China and Japan.High-yield institutions include Sydney University and Okayama University，etc.The journals with the most publications and citations are AM J RESP CRIT CARE and NEW ENGL J MED;2） according to the keyword analysis and literature co-citation analysis，the research hotspots include asthma，respiratory distress syndrome，cystic fibrosis，obstructive pneumonia disease，acute lung injury and other related diseases in this field，as well as the research and development of the inhalation formulation.The relationship between inhalation exposure of harmful substances and inhalation administration has become the recent frontier of research in this field.The research results provide reference for the further study of inhalation administration and the treatment of lung diseases.

Keywords：pharmaceutics;inhalation administration;CiteSpace;bibliometrics;visualized analysis;lung disease

近年来，随着环境污染等多种因素的加剧，肺部疾病的发病率越来越高。目前，由于口服药物存在首过消除的缺点，其治疗效果有限。由于肺具有比表面积大、毛细血管丰富等特点，药物分子可以通过吸入给药进入肺部和血液循环，并被肺部组织迅速吸收，其吸收速度仅次于静脉注射，吸入给药的生物利用度大大高于口服途径。因此，临床上广泛应用吸入疗法缓解肺部及鼻喉等呼吸系统疾病[1-2]。近10年越来越多的研究聚焦于吸入给药，但是有关吸入给药与相关疾病联系、吸入制剂研究及其给药研究重点等尚不明晰，以致相关文献研究各有侧重，难以为吸入给药研究提供指导意义。

CiteSpace软件是由美国德雷塞尔大学计算机与情报学教授陈超美团队基于Java语言环境开发的一款信息可视化分析软件，该软件可通过分析科学文献的发展进程、知识结构以及分布情况在探测学科前沿、选择科研方向、开展知识管理和辅助科技决策等方面发挥方法论的功能[3]。通过文献计量学研究吸入给药可以进一步明晰相关研究的进程及分布状况，为吸入给药的前沿研究及科研重点提供一定的指导意义[4]，且目前采用文献计量学进行吸入给药的研究未见报道。

因此，本文基于CiteSpace软件对近10年吸入给药的研究进行梳理分析，内容包括年度发文量、国家和机构合作、关键词、期刊及被引文献等，为今后相关研究人员了解该领域的研究现状、重点、热点和预测未来发展趋势提供有力依据。

1方法

1.1资料来源和检索策略

文献来源：Web of Science数据库;检索策略：主题为inhalation administration;时间跨度：2011—2020年;数据记录内容：全纪录与引用的参考文献。

1.2研究方法

下载相关文献信息并将其导入CiteSpace，时间设置为2011—2020年，时间片段为1 a，通过数据剪切方式选择寻径（Pathfinder），节点类型分别选取国家和机构的合作网络分析、关键词的共现分析以及文献、期刊的共被引分析，得到吸入给药的可视化网络图谱。

2数据分析与讨论

2.1发文量分析

系统检索得到2 585篇文献，其中主要包括研究论文（article） 2 135篇，占比82.75%;综述（review） 414篇，占比16.05%，会议摘要（meeting abstract）和会议文章（proceedings paper） 36篇，占比1.40%。本文通过CiteSpace对近10年的文献进行分析，由图1可见，2011—2020年，除了2014年吸入给药方面的发文量有所下降，其余年份发文量逐年上升，年均发文量在200篇以上，其中2020年的发文量为299篇，预计2021年会突破300篇。吸入给药相关领域近10年的发文量基本呈现递增趋势，可以推断近年来肺部疾病的研究得到越来越多人的关注，研究学者们对吸入给药领域的关注度有所提高。

2.2国家、机构合作分析

科学合作是指各国、各研究机构的学者们为共同产出新的科学知识而进行合作研究的方式，其具有多种表现形式，如CiteSpace统计分析一篇文章时，同时出现不同的国家和机构，则认为出现的国家或机构之间存在科学合作关系。本文使用CiteSpace軟件分析得到节点数为77、连线数为243的国家合作关系图谱（如图2 a）所示）以及节点数为1 047、连线数为1 665的机构合作关系图谱（如图2 b）所示）。节点大小反映国家发文数量，直径越大发文量越多，连线代表国家或机构之间的合作关系。发文量前5位的国家依次为美国684篇，中国289篇，日本238篇，德国173篇，英国128篇。在近10年的数据统计分析中，发现美国、中国和日本发表的文献数量最多，占总发文量的56.7%，其中排名第1位的美国发文总量大于第2、第3位的中国和日本发文量的总和，说明美国可能是该领域的主要研究力量和首要合作对象，可能也是慢性阻塞性肺病、哮喘等肺部疾病的高发国家。机构发文前5位依次是Univ Sydney （28），Okayama Univ （20），Univ N Carolina （20），Harvard Univ （19），Univ Groningen （18）。

从发文机构上分析（如图2 b） 所示），澳大利亚的悉尼大学、日本的冈山大学、美国的北卡罗来纳大学、美国的哈佛大学以及荷兰的格罗宁根大学排名前5位的机构都形成了以自身为中心的合作网络，并且各机构之间也存在一定的合作和交流，其中发文量排名第2的日本冈山大学与各机构之间合作最少，学术交流有待加强。国内发文量最多的是上海交通大学，并且发文量逐年递增，发表的主要为研究性论文，研究方向为急性肺损伤，该校与各机构合作紧密，交流较多，主要合作机构为复旦大学和哈佛大学，这些机构的合作有效促进了该领域飞速发展。

为进一步探索近10年国家和机构科学合作的变化趋势，使用CiteSpace软件分别对2011—2013年、2014—2016年及2017—2020年的国家和机构合作数据进行了分析研究，从而细化研究吸入给药的进度历程和分布状况。

通过分析2011—2013年数据，得到节点数为58、连线数为141的2011—2013年国家合作关系图谱（如图2 c） 所示）以及节点数为674、连线数为956的2011—2013年机构合作关系图谱（如图2 d） 所示）。2011—2013年发文前5位的国家依次为美国243篇，日本87篇，德国64篇，中国62篇，英国57篇;2011—2013年发文第1的国家为美国，中国次于日本和德国排在第4位，英国为第5位。如图2 d）所示，2011—2013年发文前5位的机构依次是Harvard Univ （11），Univ Shizuoka （9），Massachusetts Gen Hosp （8），Univ Sungk-yunkwan （7），Univ Washington （6）。2011—2013年，发文前5家机构中有2家来自美国的研究机构，分别是哈佛大学和马萨诸塞州综合医院，其中哈佛大学发文量居于首位。

分析2014—2016年数据，得到节点数为60、连线数为155的2014—2016年国家合作关系图谱（如图2 e）所示）以及节点数为431、连线数为618的2014—2016年机构合作关系图谱（如图2 f） 所示）。2014—2016年发文前5位的国家依次为美国240篇，中国82篇，日本77篇，德国61篇，英国47篇。到2014—2016年，美国依然位居榜首，而中国赶超了日本和德国，排在了第2位，英国的发文量依旧居第5位。从2014年开始，中国对该领域的研究热度逐渐上升，科研成果的产出增多，有希望赶超美国，可能是因为近些年来中国肺部疾病的发病率有所增加。如图2 f）所示，2014—2016年发文量前5位的机构依次是Univ Sydney （14），Univ Groningen （13），Univ N Carolina （12），Natl Inst Adv lnd Sci & Technol （10），Harvard Univ （9）。2014—2016年发文量前5家机构中澳大利亚的悉尼大学发文量跃升至第1，另外依然有2家为美国机构（北卡罗来纳大学和哈佛大学）。美国各机构发文量偏多，主要为以哈佛大学为首的高等学府，也有部分医院和研究所。2014—2016年悉尼大學对吸入制剂治疗肺部疾病领域的研究逐渐重视，发文量位居全球第1。

分析2017—2020年数据，得到节点数为64、连线数为237的2017—2020年国家合作关系图谱（如图2 g）所示）以及节点数为203、连线数为216的2017—2020年机构合作关系图谱（如图2 h）所示）。2017—2020年发文前5位的国家依次为美国335篇，中国178篇，日本94篇，英国88篇，德国79篇。美国、中国和日本依旧居前3位，英国在该领域的科研产出从2017年开始增多，超过了德国位居第4位。通过图2 h）分析得出，2017—2020年发文量前5家机构依次是Univ Sydney （21），Harvard Med Sch （14）;Univ Copenhagen （13），Univ Calif San Diego （13），Univ Nottingham （12）。2017—2020年机构发文前2位依次是悉尼大学和哈佛大学。

2.3关键词分析

关键词浓缩概括了文章的核心内容。因此，其可视化分析可以用来把握该领域的发展动向和分析当前该领域的研究热点。通过软件分析得到节点数为196、连线数为674的关键词共现图谱（如图3 a）所示），出现频次最多的关键词为inhalation （534），pharmacokinetics （165），asthma （156），rat （154），inflammation （152），lung （133），drug delivery （132），oxidative stress （126），expression （120），delivery （118）。结合相关文献，通过以上关键词分析可以看出在吸入给药领域中，主要研究重点为吸入药物的药代动力学和提高药物在肺部的吸收及生物利用度[5]。从临床和科研角度分析，吸入给药更多用于治疗哮喘等慢性肺部疾病[6]。较多研究机构选用大鼠为动物模型，可能考虑到大鼠的依从性和耐受性较好。参考相关文献，吸入纳米级的氧化锌会造成全身急性炎症反应[7]，说明吸入也可以作为一种诱导动物急性炎症模型的方式。对关键词进行聚类分析，得到关键词共现图谱（如图3 b） 所示）。当Q值在（0.3，1）区间，S值在（0.7，1）区间时，意味着划分出来的聚类结构有显著性，并且每个聚类都具有高可信度[2]。本研究关键词图谱中Q=0.434，S=0.794，均符合聚类标准，#1 inflammation，#2 inhalation，#5 hypoxia，#6 budesonide这4个聚类说明，炎症、吸入、缺氧、布地奈德为当前该领域研究的热点。支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的以气道慢性炎症为特征的异质性疾病[8]，目前临床上的治疗方式多为吸入布地奈德。布地奈德为当前全球使用最广泛的治疗肺部疾病的药物之一，布地奈德吸入制剂的理化和药代动力学/药效学特性使其在水溶性和亲脂性之间具有更平衡的关系，从而使其具有快速而高效的气道功效[9]。

通过对关键词进行突现词分析，得到具有最强引用爆发的前25个关键词，如图4所示，继续探索该领域的研究热点及前沿。沙丁胺醇2011—2014年成为突显的关键词，沙丁胺醇是一种短效β2肾上

腺素能受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛，常用于治疗支气管哮喘。相关临床试验数据表明，在防止哮喘恶化方面，吸入沙丁胺醇的效果可能不如布地奈德和福莫特罗[10]。所以发现，近10年来在该领域研究布地奈德的文献数量大于沙丁胺醇。呼吸性窘迫综合征（ARDS）在2015—2017年是突发强度最大的关键词，ARDS是以非心源性肺水肿和严重低氧血症为特征的急性肺损伤综合征。有关文献报道，临床上曾尝试通过吸入一氧化氮[11]、依前列烯醇[12]等物质改善低氧血症，进而治疗ARDS，但效果不佳。所以在该领域，临床上对ARDS研究较多。吸入暴露在2017—2020年成为突显关键词，虽然肺部是有害物质吸入暴露的主要靶向器官，但其诱发的心血管疾病却是死亡率增加的罪魁祸首[13]，所以在该时间内，研究者对吸入暴露方向的研究增多。另外，急性肺损伤[14]、铜绿假单胞杆菌[15]、囊性纤维化[16]、阻塞性肺病[17]等方面也成为了近几年的研究热点。

为了更清晰地反映出“吸入给药”主题的前沿动态和发展趋势，通过软件分析得到关键词时间分布图谱[18]。如图5所示，纵坐标得到了#0 inhaled indacaterol maleate，#1 radiolabeled inhalable nanoparticle，#2 inhibiting tlr4 signaling pathway，#3 volatile anaesthetic administration，#4 nitrous oxide，#5 nf-Kappa b pathway这6个聚类分析。其中#2抑制TLR4信号通路和#5nf-Kappa b通路都是和炎症反应相关的通路，说明这2个聚类分析可能是和炎症相关的肺部疾病，如肺炎、哮喘等。#0马来酸茚达特罗吸入剂是一种支气管扩张剂，在临床上主要用做慢性阻塞性肺疾病（COPD）的维持治疗，该部分的聚类分析可能大多和COPD的治疗有关。#1放射性标记的可吸入纳米颗粒是最大的聚类群，也包含全图最大的节点吸入，且与各个关键词之间联系紧密，近10年来吸入性药物制剂的研究一直是吸入给药领域的热门方向。注：横轴为知识图谱分析的时间节点，纵轴为聚类标签编号;关键词出现频次越高，节点直径越大，节点之间的连线表示共现，同一聚类的节点按照时间顺序被排布在同一水平线上。

2.4期刊分析

通过软件分析得到节点数为92、连线数为695的近10年期刊共被引图谱（如图6 a）所示），引用频次前5位的期刊为《AM J RESP CRIT CARE》（535），《NEW ENGL J MED》（480），《PLOS ONE》（423），《EUR RESPIR J》（403），《CHEST》（401）。《AM J RESP CRIT CARE》作为美国胸科学会与美国肺病学会的官方期刊，发表内容大多与肺部疾病、重症监护及睡眠等领域相关，《NEW ENGL J MED》作为医学领域的TOP期刊，发表内容涵盖大部分医学领域。这2本期刊为引文量的前2名，可以推断其在吸入给药相关领域可能有较高的认可度，影响力较大，并且大多数文献都有相应的临床数据和临床研究作为支撑。然后，对近10年的期刊进行分段分析：2011—2013年期刊共被引图谱的节点数为73、连线数为131（如图6 c）所示），引用频次前5位的期刊为《AM J RESP CRIT CARE》《NEW ENGL J MED》《CHEST》《P NATL ACAD SCI USA》《LANCET》，其中《AM J RESP CRIT CARE》和《NEW ENGL J MED》引用频次居前2位;2014—2016年期刊共被引图谱的节点数67、连线数120（如图6 e）所示），引用频次前5位的期刊为《AM J RESP CRIT CARE》《CHEST》《EUR RESPIR J》《NEW ENGL J MED》《PLOS ONE》《AM J RESP CRIT CARE》依旧居引用频次首位，《CHEST》居第2位，可能是因为发表在《CHEST》上的《Systematic review of errors in inhaler use：Has patient technique improved over time？》文献被引用了210次，该文献通过运用系统评价和荟萃分析等手段，对过去40年患者在使用定量吸入器或干粉吸入器治疗过程中最常见错误进行了评估，反映了当前吸入器的使用現状，为之后新的吸入方法及吸入器研发提供了有利的支撑[19];2017—2020年期刊共被引图谱的节点数为74、连线数为144（如图6 g）所示），引用频次前5位的期刊为《PLOS ONE》《NEW ENGL J MED》《AM J RESP CRIT CARE》《EUR RESPIR J》《INT J PHARMACEUT》。其中《PLOS ONE》的引用频次居首位，可能是因为发表在《PLOS ONE》上的《Severity classification of repeated isoflurane anesthesia in C57BL/6JRj mice-assessing the degree of distress》被引用了64次，该篇文献主要阐述通过小鼠的进食、体重、行为学和皮质酮及其代谢产物测定等情况，对成年C57BL/6JRj重复或单次吸入异氟烷的麻醉程度进行评估，为C57BL/6JRj小鼠的麻醉剂量及吸入给药次数提供参考[20]。

2.5被引文献分析

通过软件分析得到节点数为1 196、连线数为3 077的文献共被引图谱（如图6 b）所示）。通过软件分析得到文献的共被引图谱，并分为3个时间段进行考察：2011—2013年文献共被引图谱的节点数为463、连线数为1 283（见图6 d））;2014—2016年文献共被引图谱的节点数为244、连线数为585（如图6 f）所示）;2017—2020年文献共被引图谱的节点数为688、连线数为1 955（如图6 h）所示）。被引次数前10位的具体文献见表1，其中4篇文献的第一作者来自日本，2篇文献的第一作者来自美国，2篇文献的第一作者来自比利时，剩下2篇文献作者分别来自荷兰和加拿大，大都发表在药学类的杂志上。排名第1的文献被引频次为32，是发表在《NAT REV DRUNG DISCOV》期刊上的综述性论文[21]，主要讲述吸入给药在肺部吸收的生物学原理和机制，药物的分子量和分子特性对药物吸收率的影响程度以及如何设计优化药物，使其在肺部保留时间延长。排名第2的文献被引频次为25，也是一篇发表在《INT J PHARM》上的综述[22]，主要阐述了在吸入制剂研发阶段，赋形剂、表面活性剂等添加剂的有效性及其潜在毒性对肺部靶向给药的影响。排名第5位的文献主要讲述一种利用新技术研究吸入干粉剂的制备方法及优缺点分析[23]。从上述3篇文献可以看出，在吸入给药领域中高频引用文献主要为吸入制剂的设计和给药效果的影响。近些年来，研究人员对吸入给药的药代动力学和制剂辅料的研究更为深入，吸入制剂的研发逐渐成为了该领域的研究热点。

3结语

为了解吸入给药领域的科研动态及发展趋势，通过CiteSpace对近10年该领域文献进行了文献计量学及可视化分析研究，主要结论如下。

1）全球各国对吸入给药进行了广泛的研究，发文量呈现逐年上升趋势，该领域的研究逐渐深化;美国近10年在该领域的研究发文量为56.7%，是该领域的主要研究力量和科学合作国家;自2014年起，中国在该领域的科研成果产出逐渐增多，并逐步成为研究的主要力量。

2）吸入给药领域研究文献主要引用期刊《AM J RESP CRIT CARE》和《NEW ENGL J MED》，可见这2本期刊在吸入给药领域的认可度较高;高频引用文献主要为吸入制剂的设计对给药效果的影响。

3）吸入给药领域主要研究重点为吸入药物的药代动力学研究，当前该领域研究的热点为炎症、吸入、缺氧、布地奈德4大聚类。

4）各个国家或机构的合作逐渐加深，哮喘、呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、阻塞性肺炎、急性肺损伤等相关疾病目前为该领域的研究热点。

综上所述，未来有害物质的暴露与吸入之间的关系以及吸入给药制剂的研发成为研究前沿，各个机构在该领域的研究应更加侧重吸入给药制剂的研发及给药效果，但是关于有害物质的非自主吸入问题与吸入之间的关系仍为该领域亟需解决的问题。

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