碳青霉烯类耐药菌的流行现状及趋势

石大可 倪语星

上海交通大学医学院附属瑞金医院医院感染管理科 200025

多重耐药菌（MDRO）是指对三类或三类以上临床使用的抗菌药物同时呈现耐药的细菌，其中危害最大的是碳青霉烯类耐药细菌（CRO），主要包括碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。WHO在2017年发布的抗微生物药物耐药（AMR）威胁级别列表中，CRAB、CRPA和CRE被列为最高级别即紧急威胁状态；2019年1月，WHO发布“2019年全球卫生健康面临的10项威胁”，首次将AMR列为全球卫生健康的十大威胁之一[1]，由此可见，AMR问题，特别是CRO的流行已经引起了全世界的广泛关注。有证据表明，相较于感染对抗菌药物敏感的细菌，CRO感染患者的发病率和病死率更高，疾病负担更重[2]。因此，有必要对CRO进行检测和持续监测，掌握其流行特征和动态趋势，以便为进一步开展相关防控工作提供科学依据。

一、CRO的流行现状及趋势

1.美国CRO的流行情况

美国CDC在2019年发布了《2019年美国抗微生物药物耐药威胁报告》[3]，强调了AMR对美国医疗长期、持续的威胁。数据显示，与2013年相比，因AMR问题造成的总死亡人数虽有所下降，但面临的形势仍非常严峻，每年有超过280万例耐药菌感染病例，超过35 000例死于耐药菌感染。美国CDC列举了18种耐药细菌，并将其分为紧急、严重、需关注3个级别，其中CRAB和CRE被列为紧急威胁，多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）被列为严重威胁。在美国持续加强感染控制和抗菌药物管理的措施下，CRAB的感染例数从2012年的11 700例下降至2017年的8 500例，但是病死率却从2012年的6.85%上升至2017年的8.24%；CRE的情况更不容乐观，美国感染例数从2012年的11 800例上升至2017年的13 100例，病死率从2012年的6.67%上升至2017年的8.40%，约30%的CRE携带可移动基因元件（MGEs），产生碳青霉烯酶，使碳青霉烯类抗菌药物失效，同时MGEs还可快速传导给其他细菌，使其获得产碳青霉烯酶的能力。另外，美国MDR-PA感染例数从2012年的46 000例下降至2017年的32 600例，病死率从2012年的6.57%上升至2017年的8.28%。以上数据表明，CRO在美国总体感染例数虽有所下降，但CRO感染患者的病死率均上升，给医疗保健系统造成巨大负担，仅2017年，CRAB、CRE和MD-RPA感染者医疗费用分别高达2.81亿、1.30亿和7.67亿美元，2017年美国全年合计因CRO感染的医疗总支出增加额超过10亿美元。

2.中国CRO流行现状与趋势

中国的CRO感染情况同样非常严峻。依据CHINET中国细菌耐药监测网全国各省市的CRO监测数据，CRPA在2020年的检出率为19.3%，2018—2020年呈缓慢下降趋势。CRAB的检出率在2015—2020年间处于56.0%~60.0%间波动，仍然维持较高的水平。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）检出率持续上升，从2014年的6.4%上升至2019年的10.9%，2020年检出率虽降至10.1%，但总体仍然处在上升趋势中，也成为临床最为棘手的耐药问题。同时，CRO对其他常用抗菌药物的耐药率也特别高。根据2020年的数据，除了CRPA对常用抗菌药物耐药率低于25%，且呈小幅下降趋势外，CRBA和CRKP对常用抗菌药物的耐药率均高于50%，有的甚至接近100%。

为了遏制我国日益严重的细菌耐药问题，尤其是CRO显著的抬头趋势，我国采取了一系列措施：2016年在杭州召开的G20峰会中，首次将AMR问题写入G20公报中，同年14部门联合发布《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》，2019年发布《中国碳青霉烯耐药细菌（CRO）感染预防与控制技术指引》，以上文件和措施的执行，使得我国CRO的耐药问题得到初步遏制。2020年CHINET中国细菌耐药监测网数据显示[4]，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率首次连续2年下降，美罗培南耐药率从2018年的26.3%下降至2020年的24.2%，亚胺培南耐药率从2018年的25.0%下降至2020年的23.2%；铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率在2018年稍有反弹后，再次逐年下降，美罗培南耐药率从2018年的25.8%下降至2020年的19.3%，亚胺培南耐药率从2018年的30.7%下降至2020年的23.2%;鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率在2020年首次出现下降，美罗培南和亚胺培南耐药率较2019年分别下降5.6%和4.8%，但仍在70%以上。CRO的流行给临床抗感染治疗带来了极大的挑战，今后应持续加强碳青霉烯类抗菌药物合理用药管理及医院感染控制管理，遏制CRO上升的势头。

二、CRE主要碳青霉烯酶的特征

CRE对碳青霉烯类的耐药机制主要有两种，多数机制为产碳青霉烯酶，少数机制为膜孔蛋白（D2）缺失加上高水平头孢菌素酶的产生，其中D2蛋白的表达缺失或减少，可阻止碳青霉烯类药物进入菌体内，同时由质粒编码的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）或高产头孢菌素酶（AmpC）具有低水平的碳青霉烯类水解活性，二者相加使细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药。

碳青霉烯酶是指细菌能产生水解任何一种碳青霉烯类抗菌药物的β-内酰胺酶。CRE主要碳青霉烯酶特点见表1。根据Ambler的结构分类方法，碳青霉烯酶按其分子结构可分为丝氨酸酶和金属酶两大类；按Bush功能分类方法，具有水解碳青霉烯类抗菌药物活性的酶分别属于A、B和D类。CRE中主要的碳青霉烯酶包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、新德里金属β-内酰胺酶（NDM）和OXA-48型酶，其中KPC是全球肠杆菌科细菌中流行最广泛的碳青霉烯酶，以KPC-2、KPC-3最常见，美国、巴西、哥伦比亚、意大利、希腊以及中国是KPC流行的主要区域[5]。产KPC肺炎克雷伯菌大都属于CC258克隆复合群，包括ST258和ST11等。我国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌中产KPC比例超过70%，而大肠埃希菌中产新德里金属β-内酰胺酶（NDM）比例接近50%。不同酶型对酶抑制剂的敏感性不同，因此在CRE的诊治中，酶型的鉴别十分重要。

表1 肠杆菌目细菌主要碳青霉烯酶特点

三、结语

CRO是目前最危险的耐药细菌，给临床诊治和院感防控带来巨大的挑战。我国CRO的流行趋势仍不容乐观，甚至在临床分离的肺炎克雷伯菌中已经出现携带替加环素和黏菌素共同耐药的可移动质粒[6]，使临床处于几乎无抗菌药物可用。因此，通过及时准确的病原学检查、准确的药敏试验和酶型分析导向合理的抗菌药物使用，同时配以精准的感控措施，例如主动筛查、环境监测、隔离预防、手卫生、环境消毒和终末消毒等，才能在“防”“诊”“治”各环节遏制CRO的流行。

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