腹腔镜同期手术治疗胃神经内分泌癌肝转移1例

初洪武　　张成武　　窦常伟　　石英　　黄东胜　　张军港

[摘要] 胃神經内分泌癌（Gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是一类少见的起源于胃神经内分泌细胞的高度恶性肿瘤。GB-NEC侵袭性强，易于发生淋巴结和远处转移，预后较差。肝脏是G-NEC最常见的远处转移部位。目前，对于G-NEC伴肝脏转移的治疗仍存在争议，尚无腹腔镜手术治疗G-NEC伴肝转移的相关报道。在这里，本文回顾性分析了1例G-NEC伴肝转移患者的临床特点和诊治经过。患者因“恶心伴食欲不振3个月”入院，结合病史、体格检查及辅助检查结果，术前考虑诊断为胃恶性肿瘤伴肝转移，接受了腹腔镜胃癌根治术（全胃切除+食道空肠Roux-en-Y吻合+D2淋巴结清扫）+左肝外叶切除+空肠造瘘术，术后无严重并发症发生并顺利出院。术后予以6个周期的“依托泊苷+顺铂”方案化疗，随访患者术后2年未见肿瘤复发。

[关键词] 腹腔镜;同期手术;胃神经内分泌癌;肝转移

[中图分类号] 735.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）15-0144-03

Laparoscopic concurrent operation for liver metastasis of gastric neuroendocrine carcinoma： a case report

CHU Hongwu1， 2  ZHANG Chengwu2  DOU Changwei2  SHI Ying3  HUANG Dongsheng2  ZHANG Jungang2

1.Qingdao University Health Science Center， Qingdao  266071， China; 2.Department of Hepatopancreatobiliary Surgery & Department of Microinvasive Surgery， Zhejiang Provincial People′s Hospital/Affiliated People′s Hospital of Hangzhou Medical College， Hangzhou  310014， China; 3.Department of Obstetrics and Gynecology， Zhejiang Provincial People′s Hospital/Affiliated People′s Hospital of Hangzhou Medical College， Hangzhou  310014， China

[Abstract] Gastric neuroendocrine carcinoma（G-NEC） is a rare type of highly malignant tumor originating from gastric neuroendocrine cells. GB-NEC is highly invasive， prone to lymph node and distant metastasis， and has a poor prognosis. Liver is the most common site of distant G-NEC metastasis. At present， the treatment of G-NEC with liver metastasis is still controversial. Laparoscopic surgery for G-NEC with liver metastasis has not been reported. In this paper， we retrospectively analyzed the clinical features， diagnosis and treatment of a patient with G-NEC associated with liver metastasis. The patient was admitted with "nausea and anorexia for 3 months". Combined with the medical history， physical examination and auxiliary examination results， the preoperative diagnosis was considered as gastric malignant tumor with liver metastasis. The patient were given laparoscopic radical gastrectomy （total gastrectomy+Roux-en-Y esophagus jejunal anastomosis+D2 lymph node dissection）+left extrahepatic lobectomy+jejunostomy. No serious complications were observed after surgery and the patient was discharged successfully. Six cycles of "etoposide+cisplatin" chemotherapy were given postoperatively， and no tumor recurrence was observed in the patients after 2 years of follow-up.

[Key words] Laparoscope; Concurrent operation; Gastric neuroendocrine carcinoma; Liver metastasis

胃神经内分泌癌（Gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是一类起源于胃神经内分泌细胞的高度恶性肿瘤。根据2019年WHO消化系统肿瘤分类标准，神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）分为三大类：高分化神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor，NET），低分化神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma， NEC）和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）[1]。G-NEC是一种低分化神经内分泌肿瘤，临床少见且预后较差。随着诊断技术的进步，G-NEC的发病率逐年提高。G-NEC侵袭性强，易于发生转移，而肝脏是G-NEC最常见的远处转移部位。目前，对于G-NEC伴肝脏转移的治疗仍存在争议。随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜手术被越来越多地应用于消化道肿瘤的治疗，但是尚无腹腔镜手术治疗G-NEC伴肝转移的相关报道。现将浙江省人民医院腹腔镜手术治疗G-NEC伴肝转移1例报道如下。

1 临床资料

患者男，67岁，因“恶心伴食欲不振3个月”于2018年7月13日入院。既往体健。体格检查：未见明显阳性体征。实验室检查：1）血常规：WBC 7.73×109/L，RBC 4.63×1012/L，PLT 355×109/L↑，Hb 135 g/L，N 5.2×109/L;2）生化：ALB 37.9 g/L↓，ALT 16 U/L，AST 22 U/L，GGT 59 U/L，ALP 95 U/L，TBIL 8.3 μmol/L;3）肿瘤标志物：CEA 5.2 μg/L↑，CA199 44.3 U/mL↑，AFP 2.1 μg/L，CA125 28.3 U/mL。HBsAg阴性。当地医院胃镜病理提示：贲门活检中-低分化腺癌。肝脏MRI增强：贲门壁增厚，符合贲门癌表现;肝左叶占位，考虑恶性肿瘤，结合病史，考虑转移瘤可能性大（图1A）。食管造影：贲门处见一局限性长径约9 mm充盈缺损，管壁僵硬贲门占位，倾向恶性肿瘤（图1B）。术前诊断：胃恶性肿瘤伴肝转移待查。排除手术禁忌后，2018年8月2日行腹腔镜胃癌根治术（全胃切除+食道空肠Roux-en-Y吻合+D2淋巴结清扫）+左肝外叶切除+空肠造瘘术。术中情况：左肝外叶见约8 cm×9 cm大小白色质硬肿块，边界欠清，术中B超未发现肝脏其余部位病灶，胃贲门可及约4 cm×5 cm大小质硬肿块，边界不清，部分突出浆膜面，余腹腔和盆腔未见明显转移灶。故术中决定行腹腔镜胃癌根治术（全胃切除+食道空肠Roux-en-Y吻合+D2淋巴结清扫）+左肝外叶切除+空肠造瘘术。术者团队首先腹腔镜下解剖第一肝门和第二肝门，超声刀配合CUSA切除左肝外葉，清扫第一站和第二站淋巴结，在幽门下方和贲门上方约3 cm离断全胃，送术中冰冻：上、下切缘阴性，行食道空肠Roux-en-Y吻合，放置空肠造瘘管。术后病理：1.贲门恶性肿瘤，符合神经内分泌癌，肿块大小3.5 cm×3.5 cm×2.4 cm，浸润至浆膜层;切缘均阴性：2.“左半肝切除标本”恶性肿瘤，符合转移性神经内分泌癌，大小8.7 cm×7.5 cm×5.5 cm，肝切缘阴性，淋巴结转移（-）。免疫组化染色结果：Syn（+），CgA（+），Herpar（个别+），Ki67（+80%），CD56（-），CAM5.2（部分+）。术后患者无出血、胆瘘、吻合口瘘等并发症发生，并于术后第13 d顺利出院。患者术后采用“依托泊苷+顺铂”方案（依托泊苷 100 mg/m2，第 1～3天;顺铂 25 mg/m2，第 1～3 天，21 d为1个周期，连续行6个周期化疗，主要不良反应表现为脱发，总体预后较好。随访患者术后2年，未见肿瘤复发（图1C）。

2 讨论

NEN是一组起源于弥散性神经内分泌细胞的少见的异质性肿瘤，发病率约为6.98/10万[2]。NEN多见于胃肠道和呼吸道，分别占所有NEN的66%和31%[3]。根据2019年WHO消化系统肿瘤分类标准，G-NEC是一类低分化肿瘤，临床罕见，仅占所有胃癌的0.1-0.6%[4]。随着诊断技术的进步，G-NEC的发病率逐年提高。近年来，包括NET和NEC在内的胃神经内分泌肿瘤的发病率为0.61/10万[5]。G-NEC 恶性程度高、侵袭性强，肿瘤进展迅速，易发生淋巴结及远处转移，被诊断时通常已处于晚期，故该类患者的预后较差[6-7]。

G-NEC可以分泌多种多肽和生物胺，包括5-羟色胺、胃泌素、前列腺素和降钙素等[8]。这些物质可引起特定的临床症状，如：皮肤潮红、喘息和腹泻等，这些症状被称为类癌综合征。但是，在临床上只有少数患者会表现出类癌综合征的相关症状。因此，很难通过临床表现将G-NEC与其他类型胃癌鉴别。在CT、MRI及 PET-CT等影像学检查中，G-NEC也缺乏特征性的影像学特点。AFP、CEA、CA19-9等肿瘤标志物对G-NEC也无特异性诊断价值。G-NEC的术前诊断依赖于内镜下病理活检联合免疫组化检测。CgA和Syn是诊断NEN的高度敏感的免疫组化标志物[9]。有报道称，NEC中 Syn通常表现为阳性，而CgA可能表现为阴性[10]。本研究中当地医院胃镜活检结果未能结合特异性免疫组化标志物，而且由于取材位置的局限性，镜下形态和低分化腺癌或恶性淋巴瘤有时难于区分，术前误诊为胃腺癌。

肝脏是G-NEC最常见的远处转移部位，在Liu等[11]的研究中，有13.95%的G-NEC患者发生肝转移，且发生肝转移的患者生存率更低。目前，对于G-NEC伴肝转移的治疗仍存在争议。手术切除是目前 G-NEC伴肝转移最主要的治疗手段，也是唯一有可能达到根治性目的的治疗方式。研究结果显示，切除胃原发病灶、肝转移病灶及区域转移淋巴结可实现 G-NEC伴肝转移患者的长期生存[12]。但是，胃癌肝转移患者肝内转移灶往往呈多灶性甚至弥漫性分布，且患者多同时合并腹膜转移及腹腔广泛淋巴结转移等，因此，手术切除率仅为0.4%～10.0%[13]。目前，G-NEC伴肝转移的手术适应证尚不明确，通常并不建议对低分化 G-NEC 伴广泛肝转移患者进行手术治疗，但是对于伴有单发可切除转移灶的 G-NEC 可以考虑手术切除[14]。手术范围及方式取决于原发病灶及肝转移病灶的位置、大小、数量，手术切除后剩余肝体积，淋巴结转移情况及是否合并其他肿瘤等。手术可采用同期或分期手术切除方式[15]。对于原发病灶及肝转移灶有R0切除可能的患者，可行同期手术[16]。手术顺序应先行肝转移灶切除，再行胃原发病灶切除，可减少术后腹腔感染及吻合口瘘的发生[17]。

隨着腹腔镜技术的发展，腹腔镜手术被越来越多的应用于胃肠道肿瘤治疗。与开放手术相比，腹腔镜手术治疗胃癌肝转移的短期预后更好，且二者长期预后无明显差异[18]。由于G-NEC发病率较低，目前研究多是关于胃腺癌，而G-NEC具有不同于胃腺癌的生物学特性。相比于胃腺癌，G-NEC的恶性程度更高且预后更差[19]。目前腹腔镜手术治疗G-NEC的相关报道较少。有研究报道，腹腔镜胃切除术治疗G-NEC的短期预后和肿瘤学疗效与开放胃切除术相当[20]。但是，G-NEC伴肝转移临床少见，尚无腹腔镜手术治疗G-NEC伴肝转移的报道。本文报道的 G-NEC 伴肝转移患者的胃原发灶及肝转移灶相对局限，接受了D2 淋巴结廓清的标准化腹腔镜胃癌根治术+左肝外叶切除术，术后患者无明显并发症发生并顺利出院，随访患者术后2年未见肿瘤复发。

对于无法行根治性手术的G-NEC伴肝转移患者，新辅助化疗可降低肿瘤分期，提供根治性手术的机会。G-NEC伴肝转移是美国NCCN指南推荐的新辅助化疗的适应症之一。依托泊苷+顺铂是低分化 G-NEC 的主要推荐化疗方案[21]。本例患者术前检查结果提示胃原发灶及肝转移灶局限，可实现R0切除，同时考虑到新辅助治疗可能存在化疗效果不佳，延误肿瘤治疗可能，因此未行新辅助化疗，而是术后辅以依托泊苷+顺铂方案化疗，2年内未见明显肿瘤复发转移，总体预后较好。另外，生物治疗、肝动脉化疗栓塞、靶向治疗、射频消融等治疗方式也可用于降低肿瘤负荷，改善患者预后。因此，对于胃原发病灶及肝转移灶均可切除的患者，腹腔镜微创手术同期切除胃原发病灶及肝转移灶，术后联合个体化针对性的辅助治疗有望使G-NEC伴肝转移患者生存获益。但因为标本量少，G-NEC伴肝转移患者的的腹腔镜治疗效果仍需大样本的临床研究。

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（收稿日期：2021-11-11）