基于数据挖掘的中医药治疗肺结节遣方用药规律研究Δ

蒋先伟，黄 刚，王志梅，山 萌，邱康美，杜洪霖，马战平1,#

(1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712046； 2.名中医马战平传承工作室，陕西 西安 710003； 3.陕西省中医医院肺结节真实世界临床医学研究分中心，陕西 西安 710003； 4.陕西省中医医院呼吸与危重症医学科，陕西 西安710003)

肺结节是指直径≤3 cm、影像不透明、边界清楚、周围完全由含气肺组织所包绕，无肺不张、肺门淋巴结增大和胸腔积液等表现的肺部病灶[1]。现代研究结果表明，肺结节与肺癌关系密切[2-3]。同时，随着高分辨率计算机断层扫描(computed tomography，CT)的普及，越来越多的肺结节被诊出，但在目前的肺结节诊疗情况下，其定性及恶性程度判别的难度较大。国内外指南仍建议，对于早期孤立性磨玻璃结节以随访为主，干预措施较为有限[1，3-4]。临床实践中发现，患者对肺结节的恐慌所造成的危害往往大于疾病本身。因此，如何早期干预肺结节，避免其进展成为了亟待解决的重要问题。现代研究结果表明，中医药在治疗肺结节方面已积累了初步的经验，中医药逐渐成为早期干预肺结节的重要手段之一[5]。马战平主任医师是硕士生导师，陕西省名中医，师从国家级名中医刘华为教授，是刘华为教授学术经验继承人。马战平主任医师从医30余载，擅长运用中西医结合手段治疗多种呼吸系统疾病，并对中医药干预肺结节形成了独到的理解，在临床治疗中收效颇丰。故本研究利用数据挖掘技术，并结合跟诊感悟以及相关访谈内容，探讨马战平主任医师治疗肺结节的遣方用药规律，为进一步传承经验提供参考，同时为后期实验和临床研究提供一定的理论支撑。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2019年1月至2021年3月马战平主任医师在陕西省中医医院门诊治疗的肺结节病例，并对患者病历进行疏理、筛选，当患者病历中存在复诊处方时，仅取首诊中药处方，共收集168首中药处方。

1.2 筛选标准

1.2.1 诊断标准：主要参考《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》[1]中关于肺结节的诊断标准。

1.2.2 纳入标准：经高分辨率CT检查确诊为肺结节的门诊患者，且门诊病历书写规范，方药完整。

1.2.3 排除标准：不符合诊断标准者；合并严重心肺疾病或严重精神疾病者；门诊病历书写不规范、方药不全者。

1.3 数据处理

1.3.1 数据规范：参照全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[6]和《中华人民共和国药典：一部》(2020年版)[7]，对所纳入处方中的中药名称及功效分类进行规范化处理。例如，将“白芥子”更正为“芥子”；将“露蜂房”更正为“蜂房”等。

1.3.2 数据录入：将规范好的门诊处方录入Excel软件中建立数据库，并按照患者基本信息、中医证候、方剂名称和中药单药进行归类。为防止数据录入失误，录入完成后由2名人员进行审核，确保数据准确。

1.3.3 数据分析：待数据录入及审核完成后，利用Excel软件对数据库中的药物进行频次数统计，计算频率(频率=某味中药出现频次数/总处方数×100%)，并对频次数较高的药物进行功效分类；将数据导入IBM SPSS Modeler 18.0软件中，基于Apriori算法对频次数较高的药物进行药物关联规则及网络链接分析，并将网络链接结果导入Cytoscape软件中，进行药物网络链接关系网状图的绘制；再运用IBM SPSS Statistics 25软件进行系统聚类分析并绘制树状图。

2 结果

2.1 常用中药的频次数和频率

本研究共收集门诊治疗肺结节的中药处方168首，涉及中药147味，药物使用总频次数达2 558次。除甘草外，频率较高的为柴胡(75.6%)、党参(57.7%)、苦杏仁(55.4%)、紫苏叶(54.2%)和皂角刺(53.0%)等，见表1。

表1 治疗肺结节的常用中药频次数和频率(频率≥20%，甘草除外)Tab 1 Times and frequency of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(frequency ≥20%, except for licorice)

2.2 常用中药的功效分类

将频次数≥20次的40味中药(频次数合计2 030次，占药物使用总频次数的79.4%进行功效分类，并计算分类后每类中药的频次数和频率。结果显示，共涉及12类中药，其中频次数较高的为补虚药(494次)、解表药(306次)、散结药(279次)、化痰止咳平喘药(232次)和理气药(181次)，见表2。

表2 治疗肺结节的常用中药功效分类(频次数≥20次，甘草除外)Tab 2 Drug efficacy classification of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(frequency ≥20 times, except for licorice)

2.3 关联度分析

采用Apriori算法对频次数较高的药物进行分析，根据数据分析规律[8]，设置最小支持度≥30%，最小置信度≥80%，最大前项数为1，得出治疗肺结节常用的2味中药组合，其中支持度排序居前10位的中药药对见表3。再次对药物进行关联规则分析，设置最大前项数为4，最小支持度≥30%，最小置信度≥80%，最小提升度>1，得出相关的提升规则，其中提升度排序居前10位的多味中药组合见表4。

表3 治疗肺结节的常用中药药对关联规则分析(支持度排序居前10位)Tab 3 Association rule analysis of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(top 10 of support degree)

表4 治疗肺结节的多味中药组合关联规则分析(提升度排序居前10位)Tab 4 Association rule analysis of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(top 10 of promotion degree)

2.4 药物网络链接关系分析

使用IBM SPSS Modeler 18.0软件对常用药物进行网络链接关系分析，将数值处理后导入Cytoscape软件中，进行拓扑分析，并按照度值(Degree)进行排序，取前28味中药绘制网状图，并设置其节点大小、颜色随度值变化，颜色越深，节点越大，代表节点作用越强；设置边的宽度、颜色随链接数变化，宽度越大，颜色越深，代表链接越多。结果显示，柴胡与党参、柴胡与皂角刺的关联最强，见图1。

2.5 聚类分析

将频次数≥20次的30味中药导入IBM SPSS Statistics 25软件中进行聚类分析，并输出树状图。根据临床实践可得出6组聚类组。C1组：黄芪、升麻、五味子、麦冬、当归、白术、陈皮、党参和百合；C2组：冬瓜子、芦根、桃仁和薏苡仁；C3组：苦杏仁、紫苏叶；C4组：香附、枳壳、川芎、白芍和柴胡；C5组：荔枝核、橘核、皂角刺和土贝母；C6组：牡蛎、龙骨、黄芩、桂枝、清半夏和茯苓，见图2。

图2 聚类分析树状图Fig 2 Cluster analysis tree diagram

3 讨论

中医古籍中未有“肺结节”病名，对近年来相关文献的疏理发现，目前大部分医家认为可将肺结节归属于“癥瘕”“肺积”等范畴，其病因与外感六淫、内伤五脏相关，病机与机体阴阳失衡、五脏亏虚、痰瘀等病理产物郁结相关[9-11]。正如《杂病源流犀烛》所载，“邪积胸中……为痰为食为血……遂结成形而有块”。

马战平主任医师认为，肺结节可归属于“咳嗽”“痰证”“肺积”等范畴，其病位在肺，却与肝、脾密切相关。同时，根据现代生活节奏较快、人群普遍生活压力过大等现实因素，提出肺结节的病因多与“情志郁结”相关，突出“郁”在该病发病过程中的重要作用。情志郁结，致使肝失疏泄，横克脾土，脾土升降失司，无力将水谷之气升清至肺，使肺无法正常宣发肃降，久之则肺脾必虚，此为母病及子；肺脾无力，则水饮不化，肝气本郁，气机不畅，痰饮丛生，瘀血留置，气滞、痰饮、瘀血三者互为因果，遂成积块。故在治疗中，马战平主任医师认为当以理气解郁作为根本治法，兼顾脾胃升清，佐以活血化痰为要，随症加减，气畅则积散。

3.1 药物频次数及功效类别分析

通过对药物数据统计发现，使用频率排序居前5位的中药分别为柴胡、党参、苦杏仁、紫苏叶和皂角刺。其中，柴胡具有疏肝解郁、升阳截疟之功效，其在治疗肺结节常用药物中的使用频次数最高，更加突出了马战平主任医师对肺结节“郁”病机的高度重视。现代药理研究结果显示，柴胡还具有较好的抗肿瘤和抑制炎症的作用[12-13]。党参具有补中、益气、生津之功效，归脾、肺经，《本草正义》谓其“力能补脾养胃，润肺生津，健运中气，本与人参不甚相远”。党参的多次运用，暗合了“培土生金”之义，脾胃健旺，则升清有源，肝木横克亦轻矣。苦杏仁和紫苏叶作为马战平主任医师常用的药对，一宣一降，暗合肺之宣降特性，气机得以通调，则痰瘀亦有随气机外越而解之势。皂角刺性温、味辛，归肝、胃经，擅攻积，临床常用于多种肿瘤疾患，现代临床研究结果亦证明其有效成分具有良好的抗恶性肿瘤作用[14]。

从药物的功效归类中可以看出，马战平主任医师针对肺结节“郁”的病机特点，在选药中，多用补虚药、散结药、化痰药和理气药。《金匮要略·卷上·藏府经络先后病脉证一》曰：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”脾胃为气机升降之枢，肝郁横克脾土，则体内气机必当逆乱壅滞，故当先补脾健运，理气解郁。补虚药中使用最多的当属党参、白术，两者功专健脾益气，为补脾益肺之要药；配以理气解郁之品，如频次数较高的柴胡、陈皮和枳壳等，促肝郁得解，气机升降相得，此为治本之法；然结节日久，多为痰瘀为标，故选用化痰药配以理气散结活血之品，如皂角刺、土贝母、橘核、川芎及莪术等，使痰瘀得化，更助气机运行恢复，此为治标之法；由此得知，“标本兼顾，攻补兼施”为马战平主任医师治疗肺结节的基本法则。

3.2 关联规则及系统聚类分析

基于关联规则分析得出，支持度排序居前3位的中药药对为柴胡-皂角刺、柴胡-党参和白术-陈皮，提升度排序居前3位的多味中药组合为薏苡仁→芦根、黄芪-陈皮→升麻和黄芪-柴胡→升麻，多为补中益气汤的主要组成。补中益气汤首见于“金元四大家”之一李杲所著《内外伤辨惑论》，为甘温除热第一首方，临床多用于治疗脾胃不足之证[15]。实验研究结果表明，补中益气汤具有明显的抗肿瘤作用，其可通过介导机体免疫机制，增强自然杀伤细胞活性，达到抑制肿瘤的作用[16]。选用补中益气汤治疗肺结节，体现出马战平主任医师对于肺结节“本虚”病机的认识，肺结节虽为气滞-痰饮-瘀血积聚而成，但究其病机，亦与脾胃内伤密切相关。李杲认为，“脾胃内伤，百病由生”，且脾胃内伤多与情志失调有关，肝主疏泄，本助脾胃气机升降，若肝郁为实，则脾土必虚，引发各种疾病，且现代人饮食习惯的改变对于脾胃的损伤也较严重。因此，马战平主任医师认为治疗肺结节在重视“郁”的基础上，更应固护脾胃，使脾胃得旺，百病莫生。

通过系统聚类进一步挖掘配伍规律，共得到6组中药聚类组。(1)C1组为黄芪、升麻、五味子、麦冬、当归、白术、陈皮、党参和百合，实为补中益气汤加味，固护脾胃，促使脾胃升清恢复正常，人体正气得以充实，肺气生化得源，则气机升降得畅，多用于临床中脾胃不足的肺结节患者。(2)C2组为冬瓜子、芦根、桃仁和薏苡仁，为千金苇茎汤，出自《古今录验方》，后载于《备急千金要方》，临床多用于治疗痰瘀互结之证。如刘华为教授使用千金苇茎汤治疗痰热瘀结型肺癌，促使痰瘀得去，以利气机条畅[17]；亦有实验研究结果证明，千金苇茎汤可通过干扰细胞周期，抑制细胞增殖与生长，从而诱导人肺癌细胞H446凋亡[18]。C2组合在临床中多可随证选用，适用于证属痰热瘀结者。(3)C3组为苦杏仁、紫苏叶，是马战平主任医师常用药对，两者顺肺气宣降之特性，促使肺内气机得以条畅，痰瘀亦可随气机通调而散，适用于临床中肺气宣降失常而出现咳嗽、咯痰者。(4)C4组为香附、枳壳、川芎、白芍和柴胡，为柴胡舒肝散，功能理气解郁，是马战平主任医师治疗肺结节的常用组合；同时，该方气血同调，亦适用于临床中发现肺结节而无明显症状者，可经验性选用该方加减。(5)C5组为荔枝核、橘核、皂角刺和土贝母，上述4味中药均有“软坚散结”功效，为马战平主任医师临床加减中常用药物。其中，荔枝核、橘核为理气药，兼有行气开郁之功效，现代研究结果表明，荔枝核活性成分对多种恶性肿瘤具有广泛的抑制作用，其可能通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞分裂等多种途径发挥作用[19]。皂角刺、土贝母同为化痰药，均能解毒消肿，现代研究结果表明，土贝母可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞分裂等途径起到较好的抗肿瘤作用[20-21]。(6)C6组为牡蛎、龙骨、黄芩、桂枝、清半夏和茯苓，该组合为柴桂龙牡汤的主要组成。柴桂龙牡汤是小柴胡汤与桂枝加龙骨牡蛎汤的合方，功能调和营卫，和解少阳，重镇安神，疏利气机[22]；同时，方中所用之半夏、茯苓可化痰积，牡蛎亦可软坚散结，临床中多用于肺结节伴有焦虑者。

综上所述，本研究运用数据挖掘技术阐述了马战平主任医师治疗肺结节的遣方用药规律；阐述了马战平主任医师对肺结节“郁”病机的认识以及“标本兼顾，攻补兼施”的治疗原则；同时阐述了马战平主任医师以理气解郁为本，兼顾脾胃升清，佐以活血化痰为要，从而促使机体内气机恢复正常，使气畅则积散的治疗理念。但鉴于数据挖掘本身的弊端，一些特殊病例、稀有数据难以被挖掘出来。例如，马战平主任医师常用黄连温胆汤治疗痰热蕴结型肺结节；应用阳和汤加减治疗阴寒凝滞型结节；加用芒硝以软坚消肿解毒，治疗纯磨玻璃结节等，疗效颇丰。本研究结合了马战平主任医师访谈内容及跟诊心得，尽量全面地呈现出马战平主任医师治疗肺结节的用药规律及临证经验，望能为进一步传承经验提供较为科学的参考，也希望为后期实验和临床研究起到一定的指引作用。