硫酸羟氯喹药物不良反应文献分析

胡冬霞 姚 瑶 葛卫红 于 锋

1.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏南京 210009；2.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏南京210008

硫酸羟氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ） 是一种弱碱性的4-氨基喹啉化合物[1]，于1944年首次合成[2]，1955年经FDA批准用于临床[3]，最初作为抗疟疾药物使用，随着科学研究的发展，人们发现HCQ还具有抑制免疫的作用[4]，主要与干扰溶酶体活性、抑制抗原表达、减少Toll样受体信号传导、减少细胞因子产生以及降低自然杀伤细胞活性有关[3，5]。目前广泛应用于自身免疫病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。HCQ与其同类药物氯喹相比，毒性更低[6]，但不良反应也不容忽视，常见轻微不良反应主要涉及胃肠道、皮肤及皮下组织，严重不良反应主要涉及眼及心脏[4，6-7]。本研究通过检索HCQ不良反应相关文献，总结不良反应发生特点，为提高HCQ用药安全性提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以关键词“硫酸羟氯喹”“不良反应”“hydroxychloroquine”“adverse reaction”和“case report”检索中国知网、维普、万方、Pubmed和Embase数据库，收集报道HCQ致不良反应的一次文献，检索时间自建库起至2020年3月18日。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①患者相关信息完整（性别、年龄、原发疾病、HCQ累积剂量、用药疗程、不良反应发生时间、累及系统-器官及转归）；②HCQ与不良反应因果关系明确；③不良反应发生时间明确；④患者转归明确；⑤中英文文献。排除标准：①重复文献；②因药物过量所致不良反应。

1.3 统计学方法

统计HCQ致不良反应文献中文献归属地、患者的性别、年龄、原发疾病、HCQ累积剂量、用药疗程、不良反应发生时间、累及系统-器官及转归等信息，其中不良反应采用《ICH国际医学用语词典》23.1版中的系统-器官分类术语进行分类[8]。符合正态分布的计量资料以（）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示。

2 结果

通过检索得到文献374篇，根据纳入、排除标准筛选后可用文献为119篇（中文6篇，英文113篇），涉及不良反应126例，对文献归属地统计发现共涉及24个国家，其中例数较多的国家为美国（39例）、中国（12例）、英国（11例）、意大利（10例）。

2.1 人口学特点

126例患者中，男16例，女110例，女性所占比例超过男性。年龄7～92岁，平均（50.9±17.3）岁，47例（37.30%）患 者 集 中 在40～59岁，39例（30.95%）患者集中在60～79岁，30例（23.81%）患者集中在20～39岁，＜20岁和＞80岁的患者各有5例，由此可见，年龄段为40～59岁患者所占比例最大。

2.2 原发疾病分布

126例患者中，所患疾病以自身免疫性疾病（120例，95.24%）居多，有红斑狼疮52例（39.39%），类风湿性关节炎33例（25.00%），干燥综合征13例（9.85%）,22例其他自身免疫病。

2.3 不良反应分类

将126例患者出现的不良反应按照累及系统-器官分类，其中皮肤及皮下组织毒性（42例）、眼毒性（29例）、心脏毒性（18例）较为常见。见表1。

表1 HCQ不良反应分类

2.4 不良反应与疗程的关系

126例患者的平均疗程为2（0.0625，8）年，最短疗程为8 h，最长疗程为31年。在＜1个月出现不良反应的患者最多（36例），其中皮肤及皮下组织毒性患者最多（25例）；5年以上的不良反应中眼（19例）、心脏（12例）、血液及淋巴系统毒性（4例）居多。见表2。

表2 HCQ不良反应与疗程

2.5 不良反应与累积剂量的关系

126例患者服用HCQ平均累积剂量为146（5.6，1022）g，最低0.2 g，最高3650 g。按剂量从低到高分组后发现，累积剂量＜500 g的不良反应最多（81例），其中皮肤及皮下组织毒性最多（41例），见表3。

表3 HCQ不良反应与累积剂量

2.6 不良反应转归

126例患者出现不良反应后均接受相应治疗，其中皮肤及皮下组织、心脏、肌肉骨骼和结缔组织、肝胆系统、感染及侵染毒性致11例患者死亡；19例眼毒性、5例皮肤及皮下组织毒性、4例心脏毒性、4例血液及淋巴系统毒性、2例耳及迷路毒性、1例肾脏及泌尿系统毒性患者均未好转；其余80例患者经治疗后均好转。

3 讨论

3.1 HCQ的皮肤及皮下组织毒性

126例患者中HCQ致皮肤及皮下组织毒性最为常见，常见于短期治疗、累积剂量较低的患者，其中色素沉着、瘙痒症、皮疹、红皮病、银屑病等不良反应较轻，停药后可逐渐自愈；而AGEP、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死症等不良反应较重，停药的同时往往需用糖皮质激素类药物治疗，大多数不良反应经治疗后好转，只有1例中毒性表皮坏死症患者治疗无效后死亡。有学者建议，如不良反应稳定，权衡利弊后可不必停药。

皮肤及皮下组织毒性发生机制较为复杂，本研究以AGEP与色素沉着为例介绍其发生机制及特点：AGEP是一种罕见皮疹，其特点是急性、广泛，大约90%的病例是药物过敏所致，其发病机制可能与HCQ促进T细胞释放大量IL-8细胞，从而吸引和激活多态核中性粒细胞有关[9]；HCQ引起的色素沉着通常在治疗几个月或几年后开始，与治疗持续时间或累积剂量没有显著相关性[10]，其机制可能与含铁血黄素与黑色素在皮肤表面沉积，同时大量含铁血黄素导致黑色素细胞激活有关[11]。研究指出对于已出现色素沉着的患者，应建议其进行眼部检查，及早发现病变[12]。

3.2 HCQ的眼毒性

眼部是HCQ第二大不良反应累及器官，本研究中有29例患者发生眼毒性，表现为视网膜病变，发生时间多在1年以上。眼毒性并不致命，但多不可逆（19例未好转）。美国眼科学会表明视网膜病变目前尚无治疗方法，建议在发现异常时立即停药，以减少视力损失。值得注意的是，HCQ从体内清除非常缓慢，甚至在停药后，视觉功能仍然可能继续恶化[13]。眼损害是限制HCQ临床使用的重要原因，机制可能与该药物对黑色素有极高的亲和性，容易沉积在富含黑色素的组织中（如视网膜、虹膜睫状体等）[14]，并增加细胞溶酶体pH值，阻断自噬体与溶酶体结合，导致光感受器降解有关[15]。

HCQ眼毒性的危险因素包括：肥胖、高龄（＞60岁）、高日剂量（＞5 mg/kg实际体重）、高累积剂量（600～1000 g）、长期用药（10～25年）、肝肾功能不全、合用他莫昔芬（＞6个月）、已有视网膜疾病、某些遗传多态性，其中高剂量和长期使用（＞5年）是HCQ引起视网膜病变的最重要预测因子[3，16-17]。本研究中眼毒性发生时间多在1年以上，累积剂量＞1000 g的例数较多（17例），说明眼毒性与累积剂量、疗程有一定相关性，与既往研究结果基本一致[14]。美国眼科学会建议，对于服用推荐剂量且没有其他主要危险因素的患者，应进行基线眼底检查以排除先前存在的黄斑病变，并在5年后每年筛查视网膜病变[16]。

3.3 HCQ的心脏毒性

无论短期或长期使用HCQ均有可能出现心脏毒性，短期毒性主要表现为传导异常，包括QT间期延长、QRS波增宽、房室传导阻滞，可能与HCQ阻滞钠、钾、钙离子通道有关[18]；长期毒性主要表现为以向心性肥大、限制性及传导异常为特征的心肌病，其机制可能为：HCQ通过升高溶酶体pH值、抑制磷脂酶及降低溶酶体水解酶活性来减少囊泡融合和胞吐，从而引起溶酶体贮积症；溶酶体贮积症进一步引起代谢产物（如糖原和磷脂）的积累，导致细胞质空泡化和肌纤维去组织化，从而促进心肌细胞肥大和心肌纤维化的发展[19]。

与严重QT间期延长相关的危险因素包括高龄、机械通气、合并某些疾病（高血压、肾功能不全、冠心病、脑血管疾病）、基线QT间期延长及合用使QT间期延长药物；而心肌病的主要危险因素为高累积剂量[20]。本研究中心脏毒性发生时间最短为5 d，最长为31年，急性毒性多在2年以内发生，长期毒性多在2年以上发生，大多数心脏毒性可逆，但死亡例数较多（4例），因此无论使用时间长短，均建议定期监测患者心率，进行心电图、超声心动图、核磁共振检查[16]，以便及早识别毒性、即时停药，尽可能逆转心脏毒性。

3.4 其他毒性

其他毒性虽然报道例数较少，但也不能忽视。其中肌肉骨骼和结缔组织、肝胆系统、肾脏及泌尿系统毒性等发生时间多在5年内，而血液及淋巴系统毒性多在5年以上；肌肉骨骼和结缔组织与肝胆系统毒性大多可逆，但也可致命。治疗时应注意监测肌力、三系细胞、肝功能等，必要时监测肌酸激酶、乳酸脱氢酶、醛缩酶及CT，如发现异常应即时停药[21]。

综上所述，无论男女，任何年龄的患者使用HCQ均有可能发生不良反应。不良反应中，皮肤及皮下组织毒性例数最多，常见于短期使用、累积剂量较低的患者，但死亡率低，停药后多可好转。随着疗程的延长、累积剂量的增加，眼、心脏、肌肉骨骼和结缔组织毒性等逐渐出现，其中心脏、肌肉骨骼和结缔组织毒性病死率高，眼毒性不可逆转，应定期监测心电图、肌力、眼底、视力。建议使用HCQ时，应先注意排除有既往病史的患者，并监测皮肤及皮下组织、心脏系统及眼毒性，以提高用药安全性。