某市基于报告比值比法挖掘药品不良反应风险信号的探索

王登旭，马栋栋，曲辉,3

(1.聊城市药品不良反应监测中心，山东 聊城 252000；2.华润昂德生物药业有限公司，山东 聊城 252000；3.聊城大学，山东 聊城 252000)

随着公众对快速识别和迅速管理新出现药物安全性问题期望的增长，地市级监测机构作为药品不良反应监测工作的中坚力量，探索适用于区域性监测机构药品不良反应信号挖掘工具显得尤为重要。

国内外常用ADR信号检测的数据挖掘方法主要是比例失衡法[1]。原理是比较估计药品不良反应自发呈报状态中实际出现的目标药物-事件出现频率与背景频率的差异，即在一个包含所有药物-事件报告数据库中，当目标药物-事件组合(DEC)出现频率明显高于整个数据库的背景频率并达到了设定的阈值，就认为产生了一个信号(Signals)[2]。可疑药物与可疑药品不良反应间很可能存在某种因果联系，这种因果联系并非是由机会因素或数据库“嘈杂背景”所致[3]。比例失衡法主要包括：报告比值比法(ROR)、比例报告比值比法(PRR)、综合标准法(MHRA)、贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)、伽马泊松分布浓缩减法(GPS)[4]。药品不良反应信号检测方法的使用可以使风险信号挖掘工作更具科学性、准确性,同时区域性、阶段性的药品不良反应信号的挖掘使信号发现更及时，有利于快速进行风险识别和防范风险。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本次研究资料来源该市在国家药品不良反应报告系统中，收集的2017年第一季度—2018年第四季度期间全部药品不良反应报告。

1.2 信号挖掘方法 报告比值比法(ROR)信号挖掘，是建立在经典的四格表基础上，再利用对应的公式计算出ROR值，数值越大，信号就越强，说明目标药物与目标ADR之间的统计学联系越强，具有偏倚较少，灵敏度高等特点，应用广泛等特点[5]。其方法详见见表1及公式。

表1 比例失衡法四格表

ROR法计算公式及阈值：

注:a≥3；ROR的95%CI下限>1，则提示生成一个信号

1.3 数据处理 数据期间内药品不良反应报告总数为14 987份，共计出现药品不良反应为17 470例次。通过信息化程序和术语集对数据库中描述不规范ADR名称及药物名称重新规整，将复杂多样ADR用语和药物名称标准化，提高数据的可利用性。对药品和药品不良反应进行匹配，共提取出药品和药品不良反应的组合13 083种。

将处理后的数据，利用编写的计算机信号检测程序，按照ROR法的公式(见表2)计算ROR值和95%可信区间(CI)的上下限。信号判别阈值为：报告数≥3，ROR95%可信区间(CI)>1。

2 结果

2.1 ADR信号挖掘结果 通过基于报告比值比法(ROR)的信号挖掘技术，经计算机信号检测程序对13 083种药品和不良反应组合进行信号挖掘，按照报告数≥3，ROR95%可信区间(CI)>1的阈值，共获得1 946个信号。其中ROR(95% CI下限)值范围为13 097.25(1 362.25)-1.29(1.03)，ROR值在5 000以上的药品不良反应组合为：注射用替加环素-胆红素升高、呋塞米注射液-低血钾、保妇康栓-阴道灼热感、咪达唑仑注射液-谵妄、重组乙型肝炎疫苗-发烧、克拉霉素缓释片-口腔异味，按照信号强度选取前50位药物及不良反应组合，详见表2。

表2 信号强度排前50位的ADR

在全部报告信号挖掘结果基础上，根据药品不良反应类型，对严重的和新的药品不良反应报告进行进一步的信号筛选。在ROR95%可信区间(CI)≥1，药品不良反应报告数≥3，统计共获得256个信号，其中75个为说明书中未载明。ROR值在1 000以上的药物不良反应组合为：注射用替加环素-胆红素升高、注射用阿替普酶-脑出血、复方芦荟胶囊-大便频繁、复方利血平片-鼻塞、辛伐他汀片-转氨酶升高，根据信号强度前50位的药物和不良反应组合，详见表3。

表3 信号强度排前50位的ADR

2.2 硝苯地平缓释片(Ⅱ)信号挖掘结果及对比 通过对13 083种药品不良反应组合进行筛选，检索出硝苯地平缓释片(Ⅱ)不良反应164例，236例次。对ROR法挖掘到的1 946个药品不良反应信号结果进行筛选,得到28个关于该硝苯地平缓释片(Ⅱ)的信号,对不良反应症状、例次数及信号出现次数进行统计，详见表4。其中局部皮肤发热潮红、肢体水肿、头痛、心悸、牙龈增生、尿频、血压降低等，均为产品说明书中已载明的不良反应。视力异常、咽喉干均为1例次，为新的药品不良反应。目标药品不良反应数a=1，按照ROR法阈值的设定条件，未检测出信号。

表4 硝苯地平缓释片(Ⅱ)的不良反应信号

3 讨论

3.1 ADR信号检测分析 利用ROR法对两年内药品不良反应报告进行信号挖掘，共计发现1 946个信号。与国内曾有过药品不良反应信号检测方法的比较研究，发现当药品不良反应报告数达到3例及以上时，检测方法的一致性较好[6]。本研究采用的是a≥3，ROR95%可信区间(CI)>1阈值进行信号筛选，共得到1 946个风险信号，较条件a≥1，信号数量减少了71%。针对ADR性质和严重程度进一步挖掘发现，检测出的181个严重不良反应风险信号，75个涉及新的不良反应，此类信号具有很强的临床使用的现实指导意义，应引起相关部门的重视。

通过对硝苯地平缓释片(Ⅱ)进行信号挖掘，结果显示风险信号均为已知的，即说明书中已载明的。但并不一定说明该挖掘方法在该机构没有效用，利用数据信息化挖掘方法对已知关联性不良反应的确认，从某种意义上讲类似于阳性对照。对于目标药品不良反应数量小于3，如：视觉异常和咽喉干等，虽按照当报告数量≥3，未检测出，但目标药物临床使用过程是否存在此类风险，仍需进行分析和评价。故ROR95%可信区间(CI)≥1，得到的结果可作为一个风险警示信号[11]。同时可设定药品不良反应报告数量≥1和报告数量≥3，作为筛选信号的条件。但最终信号的确认，仍需根据药品不良反应的类型和转归情况，进一步进行评价和筛选。

3.2 ROR法验证结果讨论 ROR法计算简单，有很强的灵敏性，特异性相对较低，缺点是较易出现假阳性信号[7]。不足的地方是，信号的准确性受目标药品不良反应报告数的影响较大。基于上述认识，信号筛选可以根据需要设置不同的筛选条件，筛选的基本原则平衡假阳性率和假阴性率[8]。本研究选取利用ROR法挖掘出的信号作为研究对象，即报告数≥3，ROR95%可信区间(CI)>1，进行信号强度的筛选。目的挖掘出潜在的药物安全性信号，同将得到的目标药物信号与其已知安全性信息进行对比分析，验证研究方法的可信度。

通过比例失衡法计算所得到的信号表示目标药物与目标ADR在统计学上有关联性，但并不能代表目标药物与目标ADR 在生物学上有因果联系[10]。本研究的挖掘药品风险信号情况,只是在一定程度上验证了报告比值比法可以发现信号。根据报告比值比法阈值不同的筛选条件可以得到不同范围的风险信号结果,可满足较多的条件要求，适用于区域性风险信号的挖掘。但罕见药品不良反应发生时，该方法不一定能够快速发现，需要监测人员进一步评估，包括扩大数据范围和文献支持以判定是否为信号。

总之，根据ROR值结果及大小来确定信号及其强弱并不能作为判断信号价值的唯一依据[11]，药品不良反应发生的频率及带来的危害在获得信号之后显得更为重要，因此获得信号后专业人员的介入分析评价和更多数据支持进行信号判定。报告比值比法计算方法相对简单，能够用于估计相对危险度，减少由于对照组选择所带来的偏倚，同时也可调整阈值适应不同的逻辑回归分析，挖掘药品交互作用引起的药品不良反应信号，是相对实用的方法[12]。通过报告比值比法对该市药品不良反应进行信号的挖掘，该方法适用于区域性药品报告不良反应信号的挖掘，促进药品使用风险的识别，可以及时采取有效风险控制措施，保障临床用药安全。