“虚拟仿真”及“案例教学”在药物设计教学实践中的探索性应用

潘晓艳，单媛媛，卢闻，张杰

(1.西安交通大学医学部药学院，陕西 西安 710061；2.西安交通大学第一附属医院药学部，陕西 西安 710061)

近20年来，随着人类基因组计划的实施，功能基因组和蛋白质组学的研究以及与疾病相关基因的解析，为新药创新提供了新靶标，开拓了合理药物设计的新阶段。从最初的构效关系分析，经过数十年的探索，已经从基础理论研究应用到新药创制，取得了实质性成果。计算机辅助药物设计(CADD)已经成为药学、生物学、化学和医学等科研教学人员必须掌握的技术之一。药学专业知名高校和科研院所均已开设了计算机辅助药物设计这门课程[1-3]，并作为相关专业本科生和研究生的必修课程。笔者于2012年开设了计算机辅助药物设计研究生选修课程，在提高我院药学研究生专业素养和科研水平方面进行了初步的探索。

1 计算机辅助药物设计课程特点及现状

随着计算机技术以及药物化学、分子生物学和计算化学的发展，CADD成为一个快速发展的新兴领域，大大提高了新药开发的效率，成为合理药物设计不可或缺的环节[4]。CADD以化学生物学为主线，以药物分子实体的发现为目标，涵盖新药发现链的主要环节，包括先导化合物的发现、优化，以及药物临床前、临床研究等领域[5]。CADD课程的特点是专业性较强，涉及的内容、方法及软件更新较快，对基础理论知识体系和实践操作能力均有较高要求。该课程理论知识与实践运用容易脱节，如何将理论知识生动、形象地呈现给学生，并将理论与实践相结合是教学过程中需要解决的问题。

2 计算机辅助药物设计教改思路

目前，CADD课程教学中暴露出来一些问题，如：①教学模式比较单一，教学过程中多采用老师演示、学生重复的单调教学手段，学生在学习的过程中大多是简单重复，缺少自主探索思考的过程；②前沿知识了解不够，缺少对新技术、新方法和新文献的学习，导致获取知识陈旧，与日后研究生科研学习和工作产生脱节。针对这些问题，本课程教学中引入基于虚拟仿真的案例教学方法。

案例教学是以案例为切入点，引导学生通过案例分析和互动讨论来学习相关理论，能够极大地调动学生的学习兴趣。案例教学起源于美国哈佛大学，因其生动性、逻辑性和启发性而被广泛应用[6-7]。药学是实践性、应用性很强的学科，为了适应高素质创新型药学研究生培养的要求，必须将实验教学、理论教学与科学研究紧密结合，开展现代化的药学研究生案例教学，有助于推动教与学的互动，从而真正实现教学相长。

虚拟仿真技术是通过计算机、网络技术模拟现实，具有沉浸性、模拟性和交互性等优势[8]，把该技术融入研究生实验教学中，可以弥补传统教学的缺陷，延伸教学的深度和广度，提高教学质量。通过构建一个可视化逼真的实验环境，学生能够进行高效的实验，提高学生学习兴趣和实践能力，达到对晦涩难懂的抽象理论知识的理解，是高等医药院校培养21世纪应用人才的有效手段。

3 基于虚拟仿真案例教学的课程设计

CADD已经取得的实质性进展和重要发现包括：乳腺癌和卵巢癌治疗药物(枸橼酸他莫昔芬)、抗高血压药物(卡托普利)、抗流感药物(扎那米韦和奥司他韦)、艾滋病治疗药物(沙奎那韦)、慢性粒细胞白血病治疗药物(格列卫)等[9-11]。笔者通过调研和借鉴相似课程教学模式，结合多年教学科研工作经验，制定了相应的案例教学内容：案例1-ACEI构效关系分析、案例2-ER拮抗剂分子对接、案例3-格列卫作用机制及耐药性分析。

教学中采用陈凯先院士的《计算机辅助药物设计-原理、方法及应用》和魏冬青教授的《计算机辅助药物设计》作为参考教材，主要介绍CADD基本概念和主要策略，基于受体和基于配体的药物设计理念；提高案例教学实践课比例。采取上机操作实训的授课模式，主要借助国际主流CADD工作站—Sybyl-X 2.0，开展小分子构建、蛋白模建、分子对接、药效团构建、分子动力学模拟、3D-QSAR和ADME/T预测。通过结合典型案例，由简到繁，由易到难，使药学研究生逐步掌握CADD实践技能。

笔者所在药学院建设了研究生虚拟仿真计算平台，建立了完善的药物先导物结构优化与虚拟筛选平台，涵盖药物设计的各个方面，包括：基于受体的分子对接和虚拟筛选、从头药物设计；基于配体的定量构效关系分析、药效团建模和虚拟筛选、虚拟筛选；生物大分子同源模建；组合库设计和优化；化合物管理等，能够满足药学研究生CADD教学及研究工作的需求。

4 基于虚拟仿真案例教学的课程内容

实验方案设计紧扣药物设计理论课教学需求，由易到难，逐步推进。第一个案例“血管紧张素转化酶抑制剂构效关系分析”，通过分析药物-靶点晶体数据，采用分子模拟虚拟仿真的方法从微观层面深入观察药物-靶点相互作用的细节。使学生初步掌握相关软件和数据库，可从任意角度和尺寸观察药物-靶点的相互作用，学会分析氢键、疏水性等基本相互作用，掌握相互作用力与构效关系分析之间的关联，这在传统教学模式中难以实现。课后思考题比较灵活，没有固定答案，需要学生独立思考，充分应用所学理论知识来完成。

第二个案例“雌激素受体调节剂分子对接”，通过比较作用于雌激素受体的三种药物的相互作用模式，使学生深入了解作用于同一靶点的激动剂与抑制剂的差别，学生掌握了PubChem数据库的检索方法，独立完成分子对接操作并分析结果。在分子模拟和分子对接的此基础上，完成药物设计练习。

第三个案例“格列卫的作用机制及耐药性分析”是综合一体化实验，根据实际条件，为选做实验。该实验涵盖了靶向药物的作用机制与耐药性产生机制分析等，学生可了解药物开发前沿：肿瘤靶向药物的设计、合成与作用机制，以及药物开发前期阶段的基本过程和方法，这些在传统药物设计实验很少涉及。

以上实验设计充分体现了药物研发过程的学科交叉融合的特征，通过“虚实结合”的教学模式，有利于学生全面学习并系统掌握现代药物设计的策略。

5 计算机辅助药物设计的考核方式

采用多元化的考核评价方式，总成绩由三部分组成：平时成绩(20%)，包括课前预习、课堂提问等环节；期末上机考核(40%)，针对重点内容，结合新药设计相关数据，要求学员在4个学时内通过上机操作完成考核内容。考核方式从学习知识、掌握知识的实际出发，将考核重点从重理论向重实践转变。

6 基于虚拟仿真案例教学的教学效果

通过问卷调查对基于虚拟仿真的案例教学效果进行分析。调查对象为2019级药学专业研究生随机抽样。调查问卷是基于实际教学情况设计的，问卷选取了“关于虚拟仿真案例教学改革的态度”、“关于虚拟仿真案例教学的效果”及“关于虚拟仿真案例教学的进一步建议”3个一级指标，每一个一级指标下面设计若干个二级指标，全卷共19个二级指标，可了解学生对CADD教学改革的态度、意见，以及本课程教学改革的效果。调查结果(见表1～3)与分析如下。

表1 关于虚拟仿真案例教学改革的态度

100%的学生支持本课程的实验教学改革，说明基于虚拟仿真的案例教学改革是必需的，学生对此完全支持。对课堂形式、教学模式、课程考评制度、老师指导方式的变化，学生也给予了积极的回应和充分的肯定。但是，在学习适应性方面，部分学生存在一定问题；85.7%的学生能够很好适应，14.3%的学生对此适应一般。关于课堂氛围，92.8%的同学是满意的，7.1%的学生认为一般。基于此，说明课程的改革得到了同学们的支持，大部分学生对此持肯定态度，也有部分学生不能够很好地适应这一变化，在后续的教学设计中，应兼顾这部分同学的需求，对课程的改革进一步细化，使其更具普适性。

表2主要是关于教学改革效果的调查，有71.5%认为本课程教学效果优于其他课程。92.9%的同学认为教学改革有助于提高学生的实验技能(帮助非常大占57.2%，有一定的帮助占35.7%)。对于教学改革改善的内容，学生认为改善最大的是学习深度(57.1%)，其次是学习兴趣(50%)，再者是学科前沿(35.7%)，由此可以看出教学改革带来的效果是非常显著的，极大提高了学生的积极性，使学生对专业知识有更深入的理解。学习兴趣方面，64.3%的同学认为该课程挺有趣，35.7%的同学越来越有兴趣，说明教学改革极大提高了学生的学习兴趣和主观能动性。关于课程的重要性，71.5%的同学认识到是药学相关研究的基础，对后续研究课题的开展是十分有必要的，21.4%的同学对课程内容感兴趣，并逐渐认识到该课程的重要性。教学效果方面，35.7%的同学能够理解各项操作原理，42.9%的同学掌握了各项操作，但对原理不能够完全掌握，说明该课程改革还需进一步深化。对此笔者认为增加案例和上机课时，将有助于改善这一效果。教学内容方面，57.1%的同学认为构效关系研究非常有用，71.5%的同学认为分子对接对后续研究十分重要，构效关系及分子对接是CADD的重中之重，案例教学让学生认识到CADD的重要性。整体来说，进行基于虚拟仿真的案例教学后，可极大提升学生学习的积极性，提高学生的学习兴趣，认识到课程的重要性，并对相关实验有更深入的了解和认识。

表2 关于虚拟仿真案例教学的效果

表3 关于虚拟仿真案例教学的进一步建议

关于下一步改进的建议，64.3%的学生认为课程改革重点在教学内容上，由理论向应用倾斜，35.7%的学生建议教学手段由传统向现代手段侧重，28.6%的学生认为教学方法向以学为主侧重，说明大部分学生希望该课程更加倾向于实践，并引入越来越多的现代教学手段。在重点内容方面，分子对接和蛋白解析是学生普遍认为难度较大的两个部分，要加强这两部分的原理及实验教学。关于期望扩展的教学内容方面，57.2%的学生认为是虚拟筛选，该技术可用于先导化合物的发现，对于新药发现具有重要意义；35.7%的学生认为是其他类型的分子对接，可扩展到蛋白和蛋白的分子对接，以及小分子和DNA的对接等。在本课程中，学生认为最应该收获的是学习一门技术(64.3%)，对今后的研究和工作有所帮助，这说明学生更加看重实践性。对应的，影响课程学习效果的因素中，42.8%的学生认为实践机会少，28.6%的同学认为手上学习资料较少，相同人数的学生同时认为课后学习时间较少。针对上述问题，笔者认为应该增加操作的视频学习材料或文献资料；同时开展课后案例作业，以小组为单位，收集相应的资料、设计解决方案、开展实验操作以及结果讨论。进而增加学生的学习实践时间，强化相应操作原理的学习和案例操作。

7 结论

近年来，CADD作为新药创制的重要手段，是药学专业研究生重要的专业课，本文初步探索了虚拟仿真及案例教学在药物设计课程中的应用。虚拟仿真和案例教学通过计算机相关技术将药物研究与开发涉及的相关知识有机整合，有利于培养学生分析问题、解决问题的能力，案例教学有助于加强CADD相关理论知识在实践中的运用。实践证明，在药物设计学的实验教学中，应用此教学法，开阔学生的知识面，使学生对相关学科前沿有深入的了解，鼓励学生的探索求知精神，激发学生的兴趣和创新思维，增强学生的实践能力，对于综合型新药研究与开发人才的培养具有重要意义。

致谢:感谢西安交通大学研究生教育改革项目(课程类)的资助。