丹参注射液合用黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的Meta分析

罗智浩 赖钰 蒋璐 刘云涛 严夏 王大伟

摘要 目的：系統评价丹参注射液合用黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性。方法：计算机检索PudMed、Cochrane、中国学术期刊数据库（CSPD）、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和中文科技期刊数据库（CCD）数据库，检索时间为建库至2020年3月，收集关于丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的随机对照试验，由2位评价员根据疾病的纳入和排除标准提取数据，按照Jadad量表进行质量评价，应用RevMan 5.3软件进行系统评价。结果：最后纳入29个RCT，共2 880例患者。Meta分析结果显示，在总有效率和心电图改善情况方面，合用2种注射液比单用丹参注射液在治疗冠心病心绞痛的效果更佳，差异有统计学意义（OR=4.77，95%CI为3.79～6.00，P<0.000 01;OR=3.96，95%CI为3.14～5.00，P<0.000 01）;在心绞痛的改善情况方面，观察组的心绞痛发作频率及连续时间优于对照组;在血液流变学情况方面，部分指标差异有统计学意义;在不良反应方面，差异无统计学意义（OR=1.22，95%CI为0.34～4.35，P=0.76）。结论：本研究结果显示，冠心病心绞痛在西医常规治疗基础上，给予丹参联合黄芪注射液与单用丹参注射液与单纯西医常规治疗比较，其临床疗效、心电图改善情况、心绞痛改善情况及血液流变学改善更加显著。

关键词 丹参注射液;黄芪注射液;冠心病;心绞痛;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Danshen Injection and Huangshen Injection in the treatment of coronary heart disease with angina pectoris.Methods：Computer searched PudMed，Cochrane，CNKI，Wanfang，VIP and CBM database from the establishment of the library to March 2020 to collect randomized controlled trial of Danshen Injection combined with Huangqin Injection in the treatment of coronary heart disease and angina pectoris.A total of 2 reviewers extracted data according to the inclusion and exclusion criteria of the disease.The quality was evaluated according to the Jadad scale，and the RevMan 5.3 software was used for systematic evaluation.Results：A total of 2880 patients in 29 RCTs were included in the study.Meta-analysis showed that in terms of total effective rate and ECG improvement，the combined use of two injections was better than Danshen Injection alone in the treatment of coronary heart disease angina pectoris，and the difference was statistically significant（OR=4.77，95%CI [ 3.79 to 6.00]，P<0.000 01; OR=3.96，95%CI [3.14 to 5.00]，P<0.000 01）; in terms of the improvement of angina pectoris，the frequency and duration of angina pectoris in the experimental group was superior to that of the control group; In terms of hemorheology，some indicators were statistically different; In terms of adverse reactions，the difference was not statistically significant（OR=1.22，95%CI [0.34 to 4.35]，P=0.76）.Conclusion：In the treatment of coronary heart disease angina pectoris，in the same case of conventional Western medicine treatment，the clinical efficacy，electrocardiogram improvement，angina pectoris improvement and hemorheology improvement of Danshen combined with Huangqi Injection compared with Danshen injection alone were more significant.

Keywords Danshen Injection; Huangqin Injection; Coronary heart disease; Angina pectoris; Meta analysis

中图分类号：R256.22文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.016

国家心血管病中心最新发布的《中国心血管病报告2018》指出我国心血管患者达2.9亿[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary Atherosclerotic Heart Disease，CAHD），简称冠心病，致死率逐年上升。其病理过程为冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄，导致心肌细胞缺血缺氧或坏死，损伤基本无法逆转。冠心病心绞痛是该病中最常见的一种综合征，由于脂质代谢不正常，血液中的脂质淤积在光滑的动脉内膜上形成一些近似粥样的白色斑块样脂类物质聚集，这些斑块逐渐增多，造成管腔狭窄，血行受阻，心肌缺血，发生心绞痛[2]。流行病学调查发现，冠心病的死亡率目前占心脏病死亡率的50%～75%，是导致死亡的最主要心血管疾病[3]。在心绞痛患者的冠状动脉中存在着易损斑块，为防止斑块的破损，在治疗中秉着扩张冠状动脉、抑制斑块的黏聚，并且降低心肌氧耗的原则[4]。

冠心病心绞痛从中医角度看来属于“胸痹”的病症范畴，其主要病机是气虚血瘀。冠心病心绞痛的主要治则为活血化瘀、益气养血。中药丹参与黄芪是益气活血的常用配伍药物。中药丹参有活血化瘀、排脓生肌之功，可去瘀生新，促进人体阴阳平衡，对心肌缺血损伤具有明确的临床疗效;现代药理研究表明，丹参主要活性成分丹参酮ⅡA对心肌缺血损伤中细胞炎症反应及凋亡具有抑制作用[5]。黄芪有益气扶正之功，可补益人体正气，加强人体阴阳自和，促进阴阳平衡。黄芪可促进T细胞的转化和干扰素的合成，改善人体的免疫调控、抗菌抗病毒和抑制过敏作用;并可改善微循环、增加心肌收缩力、保护心肌细胞等作用[6]。亦有动物实验研究提示黄芪与丹参共提物可以调节血脂紊乱，达到防治动脉粥样硬化[7]。目前，黄芪注射液与丹参注射液用于治疗心绞痛疗效显著，但各研究的数量有限，缺乏有说服力的系统评价。本研究运用Meta分析，对已发表的黄芪注射液联合丹参注射液治疗冠心病心绞痛的RCT的有效性和安全性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献数据库（China BioMedicine Literature Database，CBM）及中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）;外文数据库：PudMed、Cochrane等公开发表的文献;检索时间为数据库建库至2020年3月;中文为“丹参注射液”“黄芪注射液”“冠心病”“心绞痛”“心痛”，英文为“Astragalus injection”“Salvia Miltiorrhiza injection”“coronary heart disease[mesh]”“angina pectoris[mesh]”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 以冠心病心绞痛为研究对象的临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），中、英文文献均可。

1.2.2 研究对象 临床确诊的冠心病心绞痛患者。

1.2.3 干预措施 所有分组均给予西医常规治疗，单药组给予丹参注射液治疗，联合用药组为丹参注射液联合黄芪注射液治疗。

1.2.4 质量评价标准 通过2名研究员按照检索要求及纳入和排查标准对获取的文献进行筛查，纳入合格文献。根据Jadad质量评分要求对纳入文献进行质量评价，分为低质量研究和高质量研究;根据Cochrane偏倚风险评估工具进行评价，分为不明风险、低风险和高风险。

1.3 排除标准 1）动物实验、综述、回顾性研究等不属于随机对照临床试验;2）研究设计存在明显缺陷或错误;3）重复发表、资料不全的文献;4）使用除丹参注射液及黄芪注射液以外的中医类药物。

1.4 诊断标准 1）研究对象为冠心病心绞痛;2）RCT。

1.5 资料提取 基线资料、样本量、干预措施、治疗总有效率、心电图（ECG）的改善情况、心绞痛发作次数及持续时间、血液流变学情况和不良反应等。

1.6 统计分析 采用RevMan5.3统计软件进行数据分析，计数资料采用比值比（Odds Ratio，OR），计量资料采用加权均数差（WMD），以95%置信区间（Confidence Interval，CI）作为效应指标。选用I2检验纳入文献的异质性，若各研究之间异质性较小（I2≤50%），分析采用固定效应模型;若各研究之间异质性较大（I2>50%），采用随机效应模型，对纳入的文献进行敏感性分析和亚组分析。若主要指标中纳入的文献数量超过10篇，则采用倒漏斗图分析评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检获得文献233篇（CNKI 60篇、CSPD 55篇、CBM 82篇、CCD 36篇），閱读数据库中文献的题目和摘要，进行筛选及剔除，对剩余的49篇（CNKI 38篇、CSPD 38篇、CBM 77篇、CCD 31篇）文献进行整合，剔除雷同文献19篇及观察性研究1篇，最终纳入文献29篇，均为中文文献。

2.2 纳入研究特征 最后纳入29篇文献（2 880例）。纳入的文献Jadad评分结果均为1～3分，总体质量评价较差。纳入的全部文献都提到了随机分组，1篇报道了随机数字表法[9]，1篇报道了硬币法随机分组[10]，其他文献未提及具体的随机方法;2篇报道了采用单盲法随机分组[8-11]，其余的文献未提及;所有文献均未报道随机分配的隐藏方式;所有文献均报道脱落数及原因。纳入文献基本特征见表1。

2.3 质量评价 1）随机方法：29篇报道了“随机”，使用硬币法1项，随机数字表法1项，就诊顺序4项，余23项研究未提及具体随机方法，为“不明风险”。2）分配隐藏：所有研究均未提及，均为“不明风险”。3）受试对象盲法及结果评价者盲法：2篇使用了单盲随机分组，评为“低风险”;余27项研究均未提及，评为“不明风险”。见图1～2。

2.4 总有效率的Meta分析 28项研究报道了治疗后的总有效率[9-13，15-37]，异质性检验结果表示各组间无明显异质性（I2=0%）。采用固定效应模型进行分析，结果显示：观察组与对照组比较，治疗冠心病心绞痛在总有效率方面效果更佳，差异有统计学意义（OR=4.77，95%CI为3.79～6.00，P<0.000 01）。见图3。

2.4.2 ECG改善 17篇报道了心电图治疗情况[9，15-16，18-20，22，26-34，36]，异质性检验结果表明各分组间无明显异质性（I2=24%），采用固定效应模型分析。分析结果显示：针对冠心病心绞痛患者在心电图改善情况效果方面，观察组比对照组效果更明显，差异有统计学意义（OR=3.96，95%CI为3.14～5.00，P<0.000 01）。见图4。

2.4.3 心绞痛发作次数及持续时间 5项纳入文献报道了心绞痛的发作相关指标[10-11，23-24，30]，干预措施为丹参注射液+黄芪注射液+常规治疗对比丹参注射液+常规治疗，报告发作频率和持续时间共2个指标。由于各结局指标异质性较大，结果显示：观察组的心绞痛发作频率及持续时间优于对照组。心绞痛发作频率：MD-3.28，95%CI为-5.77～-0.79，I2=99%，Z=2.58，P=0.010。心绞痛持续时间：MD=-2.98，95%CI为-4.25～-1.71，I2=95%，Z=4.60，P<0.000 01。见图5。

2.4.4 血液流变学情况 共纳入4篇文献进行血液流变学情况分析，其中有关低切全血黏度、红细胞体积的文献报道各3篇[9，14，29]，高切全血黏度、血浆黏度的文献报道各4篇[9，14，26，29]，有关血小板聚集的文献报道1篇[26]，纤维蛋白原的文献报道2篇[26，29]。由于各结局指标异质性较大，结果显示：除红细胞体积及血小板聚集功能2组结果差异无统计学意义。红细胞体积：MD=-1.20，95%CI为-3.30～-0.91，I2=58%，Z=1.11，P=0.27。血小板聚集功能：MD=-3.09，95%CI为-9.67～-3.49，Z=0.92，P=0.36。其他结局指标示观察组优于对照组，差异有统计学意义。全血黏度低切：MD=-0.79，95%CI为-1.44～-0.14，I2=78%，Z=2.39，P=0.02。全血黏度高切：MD=-0.74，95%CI为-1.19～-0.28，I2=76%，Z=3.16，P=0.002。血浆黏度：MD=0.06，95%CI为0.12～0.00，I2=78%，Z=2.09，P=0.04。纤维蛋白原：MD=-0.87，95%CI为-0.98～-0.76，I2=0%，Z=15.08，P<0.000 01。见图6。

2.4.5 不良反应 在29项研究中，有3篇研究报道了用药后的不良反应，1篇文献[17]报道了观察组出现体温稍高1例，对照组出现皮疹过敏反应2例，但症状均较轻，均可自行缓解，未对结果造成影响;其中1篇文献[9]报道了观察组出现用药后有口干现象1例;另1篇文献[10]报道了患者出现不良反应，但未详细描述出现何种不良反应，然而对结果未造成影响。异质性检验结果表明各组同质性尚可（I2=0%）。采用固定效应模型进行分析，结果显示2组差异无统计学意义（OR=1.22，95%CI为0.34～4.35，P=0.76），说明黄芪注射液和丹参注射液临床应用安全。见图7。

2.5 敏感性分析 基于上述结果，以治疗后总有效率及心电图改善情况为主要疗效指标的文献超过10篇，故对这2项的Meta分析结果进行敏感性分析，结果提示在总有效率及心电图改善文献中，剔除随意1篇文献对结果都无影响，提示结果稳定。

2.6 發表偏倚评价 结局指标中临床总有效率、心电图改善情况文献数量均超过10篇，故绘制漏斗图。2幅图表结果均示散点多集中于中上部，左右对称存在不完全一致，提示存在一定的发表偏倚。见图8～9。

3 讨论

本研究最终纳入29篇文献，2 880例患者，对丹参注射液联合黄芪注射液治疗效果以及安全性进行Meta分析。分析结果提示，在常规治疗的基础上，联合使用2种注射液比单纯使用一种注射液具有突出优势，尤其在总有效率、心电图改善情况、心绞痛症状改善情况及血液流变学变化等方面。其次在不良反应上，2组差异无统计学意义。上述结果的敏感性分析提示结果较可靠。

本研究亦有局限性。在方法学质量方面，仅有2项研究使用正确的随机方法，大部分文献未提及随机分组方法，且所有研究均未说明分配隐藏的实施方法，对所有纳入文献的评价均为低质量报道，导致选择性偏倚风险增高。另外，纳入文献均为阳性结果，可能是阳性结果较利于成果发表，不排除有人为因素对真实治疗结果的修正或夸大，导致出现发表性偏倚。

由Meta分析结果可知，丹参注射液联合黄芪注射液在治疗冠心病心绞痛方面的良好疗效不可否认，主要凸显在能使心电图、心绞痛的发作频率及发作次数、血液流变学的数据指标改善明显。但是本研究尚不能得到联合用药比单纯用药不良反应更低的结论。鉴于纳入文献质量较低，建议在以后的临床研究应严格按照科研原则设计研究方案，加大对临床研究方法学的应用以及临床报告书写规范性的重视，同时期待多中心联合的大样本临床随机对照试验，为丹参注射液与黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的临床研究提供可靠支持。

参考文献

[1]马丽媛，吴亚哲，陈伟伟.《中国心血管病报告2018》要点介绍[J].中华高血压杂志，2019，27（8）：712-716.

[2]Gaziano TA，Bitton A，Anand S，et al.Growing epidemic of coronary heart disease in low-and middle-income countries[J].Curr Probl Cardiol，2010，35（2）：72-115.

[3]楊琴.80例冠心病患者采用阿托伐他汀联合曲美他嗪治疗的临床对比研究[J].海峡药学，2015，27（9）：148-149.

[4]王吉耀，廖二元.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2015：296-297.

[5]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，《中国循环杂志》编辑委员会.急性心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2001，29（12）：710-725.

[6]虞敏，张光辉.丹参注射液治疗冠心病心绞痛的临床观察[J].海峡药学，2012，24（6）：126-127.

[7]Maione F，De Feo V，Caiazzo E，et al.Tanshinone ⅡA，a major component of Salvia milthorriza Bunge，inhibits platelet activation via Erk-2 signaling pathway[J].J Ethnopharmacol，2014，155（2）：1236-1242.

[8]叶婷，刘洪星，高嵩山.中药注射剂在治疗心绞痛中的应用近况[J].医学综述，2010，16（7）：1083-1086.

[9]张立新.黄芪注射液与复方丹参注射液联合治疗冠心病心绞痛的临床观察[J].浙江临床医学，2001，3（6）：404-405.

[10]张进财.丹参黄芪注射液合用治疗冠心病心绞痛的疗效分析[J].临床医药文献（连续型电子期刊），2015，（2）：269-270.

[11]张雯霞.丹参联合黄芪注射液在老年胸痹症（冠心病）治疗中的应用价值分析[J].中医临床研究，2017，9（11）：67-69.

[12]朱凤新.黄芪、丹参注射液联合治疗冠心病36例疗效观察[J].中原医刊，2004，31（24）：42.

[13]王文玉.黄芪丹参注射液联合治疗冠心病28例疗效观察[J].中国实用乡村医生杂志，2004，11（2）：31.

[14]朱耀亮.复方丹参注射液与黄芪注射液联用治疗冠心病心绞痛的临床疗效观察[J].北方药学，2012，9（3）：23.

[15]郭秋杰，丁薇，戴丽娜，等.复方丹参与黄芪注射液治疗冠心病疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2004，2（2）：69-70.

[16]黄海源，周柳芳，刘燕，等.88例黄芪注射液联合复方丹参注射液静脉滴注治疗冠心病心绞痛临床疗效观察[J].右江民族医学院学报，2014，36（4）：543-544.

[17]叶伟培.复方丹参与黄芪注射液治疗冠心病疗效观察[J].现代诊断与治疗，2015，26（14）：3164-3165.

[18]付强.复方丹参与黄芪注射液治疗冠心病疗效观察[J].现代诊断与治疗，2014，25（10）：2201-2202.

[19]吴之娜.冠心病心绞痛患者应用丹参注射液与黄芪注射液联合治疗的疗效观察[J].中国卫生标准管理，2015，6（18）：155-156.

[20]张瑞佳，李胜华.黄芪和复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛临床分析[J].山西中医学院学报，2002，3（2）：32-33.

[21]刘飞.黄芪注射液联合复方丹参注射液治疗冠心病随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2015，29（2）：63-65.

[22]陈守彬，王宁，哈丽努尔.静脉联用黄芪和丹参治疗冠心病的疗效观察[J].新疆中医药，2003，21（5）：20-21.

[23]徐霞.丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的疗效观察[J].世界临床医学，2015，9（9）：174.

[24]刘勇.丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛疗效观察[J].亚太传统医药，2015，11（21）：111-112.

[25]周松山.丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛临床疗效观察[J].医药前沿，2013，35（1）：219-220.

[26]刘艳艳，耿嘉.复方丹参注射液合黄芪注射液治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛临床观察[J].首都医药，2005，12（10）：32.

[27]张云明，李忠臣.复方丹参注射液与黄芪注射液联合治疗冠心病心绞痛的疗效观察[J].中国医药指南，2005，3（2）：143-144.

[28]李艳荣，王默妍，赵金凤.黄芪注射液合丹参注射液治疗冠心病心绞痛68例[J].中医药临床杂志，2004，16（6）：546-547.

[29]王海山.黄芪注射液合复方丹参注射液静脉滴注治疗冠心病心绞痛45例临床研究[J].中国医药指南，2013，11（34）：494-495.

[30]郑志英.黄芪注射液合复方丹参注射液静脉滴注治疗冠心病心绞痛的疗效观察[J].中国临床医生，2013，41（10）：35-36.

[31]刘建民.黄芪注射液加复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛临床观察[J].中药药理与临床，2001，17（2）：45-46.

[32]康文慧.丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的疗效观察[J].家庭心理医生，2015，12（1）：195.

[33]卢丽芳.复方丹参与黄芪注射液联合治疗冠心病疗效观察[J].中国实用医学研究杂志，2004，3（2）：130.

[34]丁远华，朱秀萍.黄芪注射液联合复方丹参注射液治疗心绞痛型冠心病60例临床疗效观察[J].中华现代内科学杂志，2005，2（7）：646-647.

[35]于占波.丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的临床疗效[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊），2016，16（33）：140-140.

[36]李爱华，李典鸿.复方丹参注射液与黄芪注射液合用治疗冠心病心绞痛40例疗效观察[J].中药材，2001，24（8）：618.

[37]王如升.黄芪，丹参注射液合用治疗冠心病心绞痛的临床疗效分析[J].中医临床研究，2011，3（2）：38-38，40.

[38]黄艺.冠心病心绞痛证候要素提取及应证组合研究[D].沈阳：辽宁中医药大学，2011.

（2019-06-14收稿 责任编辑：杨燕）