缬沙坦联合贝那普利治疗对早期糖尿病肾病患者肾功能指标的影响

林丽华

福建省三明市沙县总医院肾内科，福建 三明 365050

糖尿病肾病（diabetic nephropathy）为糖尿病重要并发症，为终末期糖尿病主要病因，受其复杂代谢紊乱状态影响，治疗难度较大[1]。改善肾脏血流灌注状态为早期糖尿病肾病主要治疗办法，通过改善肾脏细胞缺血、缺氧状态，改善肾小球滤过能力，降低肾功能损伤。缬沙坦（Valsartan）为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为临床常用降压药物，通过扩张血管改善血流状态，减轻高血压状态下器官功能损伤，在对早期糖尿病肾病患者治疗中，通过扩张肾脏血管以改善肾脏灌流状态，但单一用药效果存在一定局限性[2]。贝那普利（Benazepril）为血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，通过降低血管阻力、减少醛固酮分泌量，以改善血流状态，改善器官组织血流灌注能力[3]；同时贝那普利可降低胰岛素抵抗，改善患者血糖水平，进一步降低患者肾脏损伤[4]。为此，该次研究选该院2017年1月—2021年2月收治的99例早期糖尿病肾病患者为研究对象，探究以上两种药物联合治疗价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院99例早期糖尿病肾病患者为研究对象，依据随机数表法分为对照组（n=49）和观察组（n=50）。对照组男22例，女27例；年龄40～74岁，平均（64.53±3.44）岁；病程0.5～6年，平均（2.21±0.57）年；合并症：高血压21例、冠心病12例。观察组男23例，女27例；年龄42～75岁，平均（65.01±4.18）岁；病程0.5～7年，平均（2.34±0.61）年；合并症：高血压26例、冠心病15例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；研究均经该院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①均符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[5]中早期糖尿病肾病诊断标准；②近6个月内24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）30～300 mg；③研究前未接受相关药物治疗；④经口服降糖药物、胰岛素等治疗，血糖基本稳定；⑤患者、家属对研究知情同意。

排除标准：①实质性脏器严重功能障碍者；②合并免疫性疾病者；③合并恶性肿瘤者；④合并感染性疾病者；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥药物治疗禁忌者；⑦用药依从性差者。

1.3 方法

两组患者均接受基础控糖、饮食及运动指导等基础治疗。在此基础上，对照组予以缬沙坦（国药准字H20030638）口服治疗，80 mg/次，1次/d；观察组在对照组治疗基础上，联合贝那普利（国药准字H20030514）口服治疗，10 mg/次，1次/d。两组治疗2个月。

1.4 观察指标

①比较两组治疗前后血糖水平，包括空腹血糖（FPG）、糖化红蛋白（HbA1c），均以全自动生化检测仪（AU5800）检验；②比较两组治疗前后肾功能指标，包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）、肾小球滤过率（eGFR），其中24 h UAER尿蛋白检测仪（BNⅡSystem）检验，BUN、Scr以全自动生化检测仪检验，eGFR以改良MDRD公式计算；③比较两组治疗前后细胞炎症因子水平，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤细胞坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），均以酶联免疫法检验；④比较两组治疗前后氧化应激反应指标，包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO），MDA以硫代巴比妥酸法检测，SOD以超氧化物歧化酶检测，MPO以酶联免疫吸附法检测；⑤统计比较两组治疗期间不良反应发生率。

1.5 统计方法

采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料采用频数或率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖水平比较

治疗前两组血糖水平相近，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组FPG、HbA1c水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血糖水平比较

表1 两组治疗前后血糖水平比较

组别FPG（mmol/L）治疗前 治疗后HbA1c（%）治疗前 治疗后对照组（n=49）观察组（n=50）t值P值7.85±1.96 7.91±1.84 0.157 0.876 6.83±1.37 6.15±1.41 2.433 0.017 8.78±1.96 8.81±2.03 0.075 0.941 7.16±1.27 6.47±1.43 2.537 0.013

2.2 两组治疗前后肾功能指标水平比较

治疗前，两组肾功能指标水平相近，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组Scr、BUN、24 h UAER水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组eGFR水平相近，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肾功能指标比较

表2 两组治疗前后肾功能指标比较

时间组别Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）24 hUAER（mg/24 h）eGFR[mL/（min·1.73 m2）]治疗前治疗后对照组（n=49）观察组（n=50）t值P值对照组（n=49）观察组（n=50）t值P值115.58±30.46 117.01±28.41 0.242 0.810 99.76±17.30 87.85±16.75 3.480 0.001 9.85±1.63 9.91±1.59 0.185 0.853 7.12±1.30 6.47±1.25 2.536 0.013 1 845.15±112.27 1 853.42±108.97 0.372 0.711 1 246.12±152.03 1 149.85±124.36 3.452 0.001 77.20±8.96 78.24±7.54 0.625 0.533 76.02±3.31 75.48±4.11 0.719 0.474

2.3 两组治疗前后细胞炎症因子水平比较

治疗前，两组细胞炎症因子水平相近，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组IL-6、THF-α、hs-CRP水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后细胞炎症因子水平比较

表3 两组治疗前后细胞炎症因子水平比较

时间 组别 IL-6（ng/L）THF-α（ng/L）hs-CRP（mg/L）治疗前治疗后对照组（n=49）观察组（n=50）t值P值对照组（n=49）观察组（n=50）t值P值5.16±1.13 5.20±1.09 0.179 0.858 4.82±1.22 4.30±1.13 2.201 0.030 6.37±0.81 6.52±0.96 0.839 0.403 6.01±0.72 5.56±0.78 2.981 0.004 4.51±0.22 4.57±0.29 1.158 0.250 3.29±0.35 3.01±0.48 3.311 0.001

2.4 两组治疗前后氧化应激反应比较

治疗前，两组氧化应激反应指标水平相近，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组SOD水平较对照组高，MDA、MPO水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后氧化应激反应比较

表4 两组治疗前后氧化应激反应比较

时间 组别 SOD（μg/mL）MPO（U/L）MDA（mmol/L）治疗前治疗后对照组（n=49）观察组（n=50）t值P值对照组（n=49）观察组（n=50）t值P值70.95±11.03 68.78±10.26 1.014 0.313 83.84±12.40 91.12±9.88 3.234 0.002 63.08±9.76 62.73±9.66 0.179 0.858 48.94±6.32 45.03±6.17 3.115 0.002 7.94±2.36 8.01±2.23 0.152 0.880 5.45±0.97 4.88±0.82 3.160 0.002

2.5 两组不良反应比较

观察组治疗不良反应发生率为14.00%，与对照组8.16%相近，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

肾脏为糖尿病患者主要受累靶器官，发病原因与高血糖状态下微血管损伤相关，影响肾脏血液循环状态，诱发肾脏细胞缺血、缺氧性损伤。肾脏损伤后，肾素-血管紧张素系统被激活，血管阻力增加，诱发血管内皮细胞损伤，造成局部细胞炎症反应及氧化应激反应，影响血液流变学状态，进一步影响肾脏血流灌注能力，增加肾脏功能损伤，因此需积极治疗[6]。控糖治疗为早期糖尿病肾病基础治疗方案，通过稳定患者体内血糖水平，但从改善患者血糖状态方向上改善患者肾脏功能难度较大[7]。因此在对早期糖尿病肾病患者治疗中，尽快增加肾脏细胞血流灌注能力尤为关键。

缬沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为临床常见高血压治疗药物，对Ⅰ型受体具高度选择性，能够抑制血管紧张素Ⅰ型受体所接收的肾上腺球细胞对醛固醇的释放，抑制血管收缩过程，以改善患者血压水平[8]。该药口服治疗后吸收迅速，药物起效快、作用强，代谢途径主要为胆道，因此治疗安全性理想[9]。卿山林等[10]在对120例糖尿病肾病伴高血压患者随机对照研究中发现，在常规治疗基础上联合缬沙坦，可通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体，以避免肾脏损伤引发的血压上升，保持血流动力学稳定性，增强肾脏细胞血流灌注能力，进而可改善患者血压水平、肾功能指标，证实在对糖尿病肾病患者治疗中应用缬沙坦治疗价值。但糖尿病肾损伤原因，除了与血压升高外，还与高血糖水平引发的血管内皮细胞损伤、外周血管病变等原因相关，因此单纯抑制血管收缩治疗存在一定局限性。

贝那普利为血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，能够抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化过程，降低血管阻力，降低醛固酮分泌量，增加血浆中肾素活性[11]；同时该药可抑制缓激肽的降解，可进一步降低血管阻力，扩张动静脉，改善脏器血流灌注状态[12]。在对早期糖尿病肾病治疗中，可通过降低血管阻力、拓宽动静脉内径，以改善肾脏血流灌注能力，加速局部炎症反应清除[13]。同时，贝那普利具改善血糖指标之效。薛辉等[14]在对85例维持性血液透析治疗患者研究中发现，在常规治疗基础上联合贝那普利，可降低患者胰岛素抵抗水平，同时改善患者而血脂水平，考虑原因为，贝那普利可与大脑血管紧张素系统相互作用，降低交感神经兴奋性，增加组织对葡萄糖摄取能力，减轻胰岛素抵抗；同时缓激肽降解速度减缓，可提升外周循环中内源性缓激肽水平，减少糖异生，增强胰岛素介导下的骨骼肌对葡萄糖利用能力，因此可改善血糖水平。

该次研究中，对观察组应用缬沙坦+贝那普利联合治疗，结果发现，治疗前两组血糖水平及肾功能指标水平相近，治疗后观察组血糖水平、肾功能指标均优于对照组，考虑原因为，单纯应用缬沙坦治疗中，其主要治疗作用机制为阻断血管收缩途径，维持血管内径状态，在一定程度上可改善患者肾脏组织血流灌注能力，但改善效果有限；联合内那普利后，可通过抑制血管收缩、拓宽血管内径两个方向进一步提升肾脏组织血流灌注能力，改善肾脏细胞缺血状态，促进肾脏细胞自我修复，进而可改善肾小球、肾小管滤过功能，降低血清Scr、BUN水平，减少尿蛋白排出量[15]。但该次研究中，治疗前后并未见观察组明显eGFR水平改变，考虑原因与肾小球纤维化等不可逆病理改变相关，因此在高血流灌注治疗下，组间eGFR水平并未见显著差异[16]。而研究结果发现，治疗后观察组血糖水平较对照组低，考虑原因为，在两组基础控糖治疗中，两组血糖水平均出现明显改善，而联合贝那普利治疗中，可通过减轻胰岛素抵抗、糖异生，以提升患者血糖控制效果，降低患者FPG、HbA1c水平，而随患者血糖水平改善能力增强，可进一步降低患者肾功能损伤，进而达到改善患者血糖水平及肾功能水平之效。

该次研究结果发现，两组患者治疗前细胞炎症因子水平及氧化应激反应水平相近，治疗后，观察组IL-6、THF-α、hs-CRP水平较对照组低，且观察组SOD水平较对照组高，MDA、MPO水平较对照组低，考虑原因为，糖尿病肾病患者受血糖、血压水平影响，多伴血管内皮细胞损伤，引发细胞炎症反应，诱发细胞血管氧化应激反应，加重血管及肾脏细胞功能损伤[17]；应用缬沙坦+贝那普利后，可抑制血管收缩引发的血管功能损伤，而联合治疗后，肾脏血流灌注能力改善，可加速新陈代谢，提升炎症反应清除能力，促进肾脏细胞自我修复，提升局部免疫能力，抑制氧化应激反应，阻断肾脏组织细胞持续性功能损伤状态[18-19]；进一步证实，在对早期糖尿病肾病患者治疗中，应用缬沙坦+贝那普利可减轻患者肾脏功能损伤。同时该次研究发现，观察组与对照组药物不良反应发生率相近，提示联合治疗安全性理想。黄珂等[20]在对300例糖尿病肾病患者随机对照研究中发现，应用缬沙坦+贝那普利，可降低患者空腹血糖[（7.98±1.67）mmol/L vs（6.32±1.23）mmol/L]，并降低患者血肌酐、尿素氮水平，与该次研究结果一致。

综上所述，对早期糖尿病肾病患者治疗中应用缬沙坦+贝那普利治疗，可改善患者血糖状态，降低其肾功能损伤，降低炎症反应水平及氧化应激反应水平，且未增加药物不良反应，提示联合治疗效果安全理想。