儿童急性髓系白血病治疗进展

吴 珺 张乐萍

1.北京大学首钢医院儿科（北京 100144）；2.北京大学人民医院儿科（北京 100044）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是由于造血干细胞分化障碍及增殖过度所致异常骨髓造血前体细胞聚集的恶性克隆性疾病。儿童AML约占儿童白血病的15%～20%，近年来随着危险度分层的合理应用、靶向药物的不断研发、支持治疗的进步、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）技术日渐成熟[1]，儿童AML生存率已经较前有明显提高。目前儿童AML的长期生存率已经提高到70%以上[2-5]。本文综述儿童AML的治疗进展。

1 化学治疗

1.1 诱导化疗

儿童AML的诱导化疗仍是采用阿糖胞苷（Ara-C）、蒽环类药物为主的骨架药物。在此基础上，国际不同协作组通过调整蒽环类药物种类、药物剂量、用药间隔及加入第3种药物等试图在疗效及不良反应间找到最佳平衡点。虽然各国诱导方案不尽相同，但目前儿童AML初次骨髓缓解率均能达到85%～90%以上[3-5]。

AML-BFM 93研究中比较了ADE [Ara-C+柔红霉素（DNR）+依托泊苷（VP-16）]和AIE方案[Ara-C+伊达比星（IDA）+VP-16]的疗效，两种方案5年无事件生存率（event-free survival，EFS）和总体生存率（overall survival，OS）相近，分别为49% vs.55%、59% vs.64%，但应用AIE方案的高危患儿在化疗第15天原始细胞下降至5%以下的比例较ADE方案更高（81% vs.62%）[6]。近年来的研究体现了脂质体柔红霉素（liposomal formulation of daunorubicin，L-DNR）的临床优越性。一项AML-BFM 2004的多中心研究表明，L-DNR的总抗白血病活性与IDA相当，两组的5年OS与EFS分别为76% vs.75%、59% vs.53%；L-DNR的心脏毒性更小（0.7% vs.1.8%），并导致较少的治疗相关死亡率（0.4%vs.3%），且应用在t（8；21）的AML患儿中，L-DNR与IDA相比提高了5年EFS（76% vs.54%）[7]。

诱导化疗中的第3 种药物一般为VP-16 或硫鸟嘌呤。MRC AML 15 研究发现，加入VP-16（ADE 方案）与不加VP-16（DA 方案）的方案，患儿的CR 率近似，分别为86%、84%[8]。目前，在儿童肿瘤协作组（children’s oncology group，COG）和MRC AML方案中，诱导化疗不应用VP-16，而是采用DA方案或DA方案联合靶向药物，靶向药物根据诊断时的遗传特征选用，如吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）或FLT3抑制剂[4]。

1.2 巩固缓解治疗

国外目前强调高剂量与短疗程，在CR 后采用大剂量Ara-C作为巩固和强化治疗，大多数国际合作研究小组的儿童AML总疗程为4～5个骨髓抑制性化疗，其中包含2 次诱导缓解化疗[1,6,8]。日本儿童AML协作组在AML 99 方案中在诱导缓解后至少巩固5 个疗程，取得了5年OS 75.6%的疗效[5]。

1.3 中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia，CNSL）的预防及治疗

5%～10%的AML患儿初诊时有CNS受累，而约10%骨髓复发患儿同时伴CNS 受累。若未接受预防治疗，则有约20%复发患儿出现中枢神经系统受累[1]。因此，对所有AML患儿均需行CNSL预防治疗。来自St Jude医院的研究表明，即使初诊时存在CNSL，全身化疗和鞘内注射治疗已经足够[9]。推荐预防CNSL，可以每月1 次三联鞘注，共4 剂；对于CNSL 的治疗，需要每周1次三联鞘注，4次后改为每月1次，共8剂[10]。

2 靶向药物治疗

近些年来，专家们根据AML中的基因变异，研究开发靶向药物，已陆续进入临床研究，见表1。

表1 儿童AML中常见的基因突变及靶向治疗药物

2.1 FLT3抑制剂

FLT3‑ITD在儿童AML中的发生率约10%～20%，是儿童AML 不良预后的独立危险因素[1]，伴FLT 3‑ITD的儿童AML 3年 OS只有 53.3%[3]。FLT3抑制剂的应用能够降低复发率、提高生存率。第一代FLT 3抑制剂如索拉非尼和米哚妥林等，由于治疗有效性和显著的毒性等因素被限制其广泛使用，第二代和第三代FLT3抑制剂如奎扎替尼、普纳替尼、吉列替尼等在复发/难治性AML 和伴FLT 3‑ITD变异的AML 中表现出优异的耐受性和显著有效性[11-13]。

2.2 达沙替尼

在核心结合因子相关性AML（CBF-AML）中，C‑KIT变异发生率至少在20%以上[1,14]。米哚妥林和达沙替尼都是具有抗c-KIT 活性的多激酶抑制剂[15]。在一项Ⅱ期临床试验中，包含达沙替尼的治疗方案可以提高成人CBF-AML 的治疗疗效，且安全性较好[16]。达沙替尼联合化疗治疗CBF-AML患儿以及伴t（8；21）易位且合并有KIT D816变异的复发AML患儿，目前也正在Ⅰ期临床研究中[17]。

2.3 DOT1L抑制剂

Pinometostat（EPZ-5676）是有效的DOT1L组蛋白甲基转移酶抑制剂，在伴MLL基因重排的AML中，Ⅰ期及Ⅱ期临床试验提示其有应用前景[18]。

2.4 IDH抑制剂

ivosidenib、enasidenib为分别针对IDH1、IDH2基因变异的药物，均已被FDA 批准用于治疗成人复发/难治性AML。但这2种药物可能造成发病率约为10%的分化综合征，引起毛细血管渗漏和白细胞增多，需要在治疗过程中仔细监测[19]。

2.5 其他新药

靶向mesothelin 的抗体药物——Anetumab ravtansine；以CD123为靶点的新型抗体偶联药物——IMGN632；针对RAS变异的MEK抑制剂——曲美替尼，这些药物均在Ⅰ期或Ⅱ期临床试验研究中[18]，为提高儿童AML疗效带来很大的希望。

3 免疫治疗

3.1 吉妥珠单抗

CD33是AML治疗的重要靶点之一，其在90%以上的骨髓原始细胞上均有表达。GO是一种CD33靶向抗体-药物结合物，可诱导细胞通过DNA 结合死亡。2000年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗 AML[20]，但后来因其肝脏毒性和骨髓抑制的不良反应在2010年退出市场。但随后几年，COG对GO在儿童AML中的疗效进行总结，结果表明在包含GO的诱导化疗方案中，340例患儿第1和第2次诱导缓解的死亡率分别为1.5%和2.6%，3 年EFS 和OS 分别为53%和66%[21]。随后，一项COG 随机临床Ⅲ期研究，将1 022例患儿随机分为标准化疗组、标准化疗组加2 剂GO（3 mg/m2），诱导期、巩固期各1 剂，加GO者的3 年EFS显著提高（53.1% vs.46.9%），复发相关风险显著降低（32.8% vs.41.3%）[22]。这些数据均显示GO的耐受性和有效性。GO在2016年被FDA重新批准上市，并于2018年由欧洲药品管理局批准治疗复发或初治的成人AML，GO还被FDA批准用于治疗2岁及以上儿童的复发AML[23]。

3.2 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法

在CD 19 和CD 20 阳性的B 细胞恶性肿瘤中，CAR-T 细胞治疗已经显示出很高、确切的疗效，但在AML中，CAR-T细胞治疗的发展可能是一个挑战。因为AML 细胞没有特定的抗原，许多AML 相关抗原，如CD33和CD123，在正常髓系细胞上也有一定程度的表达。因此针对CD33和CD123的CAR-T细胞治疗常发生清髓效应，另外也常发生严重的细胞因子释放综合征[24]。虽然存在挑战，但CAR-T细胞靶向治疗与AML相关的抗原，如CD33、CD38、CD56和CD123，这些早期临床试验目前正在进行中[24]。

4 造血干细胞移植

对于儿童AML，是否应在第1 次CR（CR1）后行HSCT，学术界尚存在争议[1]。普遍认为，对于良好核型组，如CBF-AML、伴NPM1变异、伴CEBPA双变异的儿童AML 在CR 1 时不推荐HSCT[10,25-27]。来自比利时和荷兰的研究，112 例AML 患儿应用DB AML-01，只对2次化疗后骨髓原始细胞>5%的患儿选择在强化疗后HSCT，其余患儿均选择化疗，3年EFS和OS分别为52.6%、74%，因此对于FLT3‑ITD/NPM1阴性的AML患儿，在CR1时不选择HSCT，预后较好[3]。

儿童AML 移植指征应根据医疗单位的移植经验、供受体条件综合考虑，一般认为复发后再次缓解[23,25,28]、具有不良预后分子生物学特征或早期治疗反应不良的 AML 应接受HSCT[23,27,29-31]。移植前应尽量减少肿瘤负荷并尽早进行移植，可提高患儿的生存率，来自日本的AML99研究表明，在HSCT前达到CR2者5年OS显著高于未达到CR2者，分别为66%、17%[32]。研究表明，复发后CR2的患儿接受HSCT后5年OS可达到61%[28]。

5 支持治疗

近些年由于支持手段的进步，使儿童AML 的疗效不断提高。粒细胞缺乏时严重感染会增加死亡率，国外越来越多的研究发现在粒细胞缺乏期间预防性使用抗生素可明显降低菌血症及血流感染的发生率[33-35]。加拿大一项多中心随机临床研究评价左氧氟沙星的预防效果，在195 例白血病患儿中，左氧氟沙星预防组的菌血症发生率明显低于对照组（21.9% vs.43.4%）[35]。近期在回顾114 项抗生素预防的随机试验后制定的儿童肿瘤和HSCT的抗生素预防指南，提出在所有接受强化化疗的儿童AML 中，如果预计严重中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<500/μL）持续至少7天，可考虑全身抗生素预防给药，且左氧氟沙星是首选药物[36]。

侵袭性真菌感染是AML 化疗后粒细胞缺乏期常见的并发症之一，最常发生于诱导化疗期，常导致高致残率和病死率。多项回顾性研究发现，AML化疗后采用泊沙康唑预防是降低侵袭性真菌感染的唯一影响因素[37-38]。

6 特殊类型AML的治疗

6.1 急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的治疗

全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）的联合应用使APL 从一种极其致命的疾病转变为高度可治愈的疾病[39]。一项来自COG 的临床Ⅲ期对照研究发现，APL 患者在诱导期、巩固治疗期及维持期接受ATRA治疗，所有患者在第一个巩固治疗期都接受2轮ATO治疗、2次（标危患者）或3次（高危患者）包括大剂量Ara-C和蒽环类药物的巩固治疗，以及包括ATRA、口服甲氨蝶呤（MTX）和6-巯基嘌呤（6-MP）的维持治疗，101例患者3年的OS、EFS分别为94%、91%[40]。

对于APL的现有治疗策略也在不断优化改进。中国血液病研究所于2010年5月至2016年12月对APL患儿进行了随机对照研究，所有患者均被分配接受ATRA加ATO诱导化疗，随后进行一个疗程的IDA和ATO（28天）治疗，然后随机分配患儿接受2个疗程的DNR 加或不加Ara-C，所有患者均采用口服ATRA、6-MP 和MTX 维持治疗1.5 年，发现两者的EFS、DFS、OS均没有差异；不加Ara-C化疗组仅1例复发，所有65例参与研究的APL患儿3年EFS高达97.3%，OS 为100%。因此当ATO 应用2 个周期后，Ara-C 化疗或许能被省略[41]。中国的一项多中心研究将82 例新诊断的APL 患儿分配至静脉ATO 组和口服砷剂组，两者的5 年EFS 均为100%，不良反应轻微，口服砷剂者比静脉ATO者具有更短的总住院时间（低危组43.9天vs.67.8天，高危组48.1天vs.68.1天），从而表明与静脉ATO 相比，口服砷剂在儿童APL 的治疗中非常有效、安全，且更加便捷[42]。

6.2 伴Down综合征的AML治疗

伴Down综合征的AML（ML-DS）疗效优于不伴Down 综合征的AML，且标准化疗方案对ML-DS 患儿不良反应大，因此目前对ML-DS 患儿一般采取减低强度的化疗[1,43-44]。日本儿童AML研究协作组，纳入72例ML-DS患儿，诱导缓解化疗包括吡柔比星25 mg/(m2·d) 2天、Ara-C 100 mg/(m2·d) 7天、VP-16 150 mg/(m2·d) 3天，没有预防CNSL，再用同样的化疗方案巩固4个疗程，结果CR率97.2%，4年EFS 83%[45]。一项COG的AAML 0431临床研究表明，ML-DS患儿早期使用大剂量Ara-C 有更好的生存率，Ara-C 的总累计剂量为27.8 g/m2，5年EFS和OS分别为89.9%、93.0%，累计DNR剂量减少25%并不影响预后[46]。

6.3 复发/难治性AML的治疗

复发/难治性AML的总体生存率并不令人满意。来自北欧及日本的临床研究均表明，儿童AML 复发后的5年OS不到40%[28,32]。导致复发后OS降低的预后影响因素主要包括，在CR 1 时已行HSCT[28]、早期复发[4]、伴FLT3‑ITD[32]。

复发/难治性AML挽救性化疗药物包括：常规化疗药物，如Ara-C或DNR，FLAG方案；其他常用药物有L-DNR、氯法拉滨、硼替佐米、GO 等[4]。CPX-351是DNR 和Ara-C 结合的固定脂质体制剂，在2017 年被FDA批准上市，用于治疗成人新确诊的治疗相关性AML或伴骨髓增生异常相关性AML。近期发表的关于CPX-351 在儿童复发AML 中的Ⅰ/Ⅱ期研究报道显示其临床效果较好[47]。

综上，儿童AML的疗效虽然较之前有很大提高，但相对于儿童急性淋巴细胞白血病，仍有很大的提升空间。随着更精确的危险度分组，化疗方案的优化，针对性的靶向治疗，有效的支持治疗，HSCT的进步和完善等，儿童AML的远期疗效有望不断提高。