基于数据挖掘探讨盛国光治疗慢性肝病用药规律*

惠晨阳 李晓东 盛国光 卢晨霞 肖明中 李恒飞

1.湖北中医药大学中医临床学院 (湖北 武汉，430065) 2.湖北省中医院 3.湖北中医药研究院

我国慢性肝病患者主要以慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌者居多，肝硬化和肝癌患者中，由乙型肝炎病毒感染引起的比例分别为60%和80%[1]。流行病学研究证明乙型肝炎肝硬化是肝癌的最主要病因[2]。从病毒性肝炎发展到肝硬化、肝癌是肝病领域非常显著的演变过程，中医药在诊治慢性肝病以及延缓肝病发展上具有独特优势。

盛国光教授是湖北中医名师，第5、6批全国老中医药专家学术经验继承导师，主张“毒痰瘀虚”理论诊治慢性肝病，在长期临床工作中，积累了诸多经验；本研究整理盛国光教授的门诊处方数据，利用数据挖掘技术，探索总结其处方用药规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从湖北省中医院信息管理系统导出2015年1月至2019年12月盛国光教授的门诊处方数据，共3 944份。

1.2 纳排标准 纳入标准：①纳入明确诊断为慢性乙型肝炎、慢乙肝、慢性乙型病毒性肝炎、慢性迁延性乙肝、乙肝、乙型肝炎的患者；②纳入明确诊断为肝硬化、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、肝硬变、肝炎后肝硬化、乙肝后肝硬化的患者；③纳入明确诊断为肝癌、肝恶性肿瘤、肝Ca、肝细胞癌、肝Ca术后的患者。排除标准：①排除仅开具西药而无中药处方的患者；②排除处方中仅有1味中药的患者。

2 研究方法

2.1 中药名规范化处理 将系统资料导出为Excel文件，并以《中药大辞典(第二版)》为标准[3]，由两名研究人员对处方中的中药药名进行规范化处理，如“枸杞”规范为“枸杞子”，“萸肉”规范为“山茱萸”，所有规范原则保持一致。

2.2 数据挖掘与分析方法

2.2.1 频次统计 利用Microsoft Excel 2019软件，对总体用药情况及中药性味归经进行频次统计分析，中药的性味归经数据来源于古今医案云平台，通过导入处方而获得，古今医案云平台由中国中医科学院信息研究所研发，提供方剂、中药属性等数据，以及关联分析、聚类分析、复杂网络等多种数据挖掘算法[4]。

2.2.2 关联规则分析 利用R语言arules函数包分析中药共现频次，将支持度设置为0.2，置信度设置为0.8，规则内项目数设为2；通过支持度排序筛选高频药对，并导出频繁项集至Cytoscape软件，分别绘制高频药对的共现网络图。

同样利用R语言aruels函数包进行中药关联分析，因医案各自的数量不同会影响关联规则结果的判断，因此将慢性乙型肝炎用药数据支持度设为0.1，置信度设为0.8，规则内项目数设为2，肝硬化、肝癌用药数据支持度设置为0.2，其余不变；根据提升度筛选核心药对，关联规则分析的提升度参数表示在含有A的条件下含有B的可能性与B本身出现率之比[5]，如公式(1)所示：Lift(AB)=(P(B|A))/P(B)=Confidence(AB)/P(B)(1)。该指标在Apriori算法中用于衡量规则的可靠性，是对置信度参数的重要补充，如甘草通常作为使药、辅药，在大多数处方中均有出现，但经过支持度和置信度筛选后得到的甘草与其他中药的药对规则大多数情况下却毫无意义，应予以剔除[6]，因此根据提升度进行筛选核心药对具有很好的可靠性。

3 结果

3.1 总体用药情况 筛选得到盛国光教授治疗慢性乙型肝炎病例共计1 250例，肝硬化504例，肝癌182例，每例均开具中药处方，其中慢乙肝用药共计248味，肝硬化用药共计231味，肝癌用药共计165味，按频次排序展示前10味中药，表1所示。

表1 盛国光治疗慢性肝病高频用药概表

3.2 性味归经 盛国光教授治疗慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌的所有用药中，性味归经大致相同，药性上基本以微寒与性平为主，其余次之(图1)；药味上以甘、苦、辛为主(图2)，归经上以肝经、脾经为主，其余次之(图3)。

图1 盛国光治疗慢性肝病药物药性占比分布

图2 盛国光治疗慢性肝病药物药味占比分布

图3 盛国光治疗慢性肝病药物归经占比分布

3.3 共现网络 根据支持度排序筛选得到，盛国光教授治疗慢性乙型肝炎的高频药对共有182项，肝硬化共143项，肝癌共120项，以频次排序筛选各自前50项药对，构建中药共现网络；其中治疗慢性乙型肝炎用药的高频药对有丹参-白术(721)，丹参-茯苓(717)，白术-茯苓(687)，丹参-枸杞子(673)等(图4)，治疗肝硬化用药的高频药对有甘草-茯苓(399)，甘草-白术(377)，甘草-茵陈蒿(372)等(图5)；治疗肝癌用药的高频药对有甘草-茯苓(138)，甘草-薏苡仁(130)，甘草-丹参(123)等(图6)。图中节点颜色越深，代表中药出现频次越高，线条颜色越深，代表药对共现频次越高。

图4 盛国光治疗慢性乙型肝炎高频药对共现网络

图5 盛国光治疗肝硬化高频药对共现网络

图6 盛国光治疗肝癌高频药对共现网络

3.4 核心药对 根据提升度排序筛选核心药对，结果得到盛国光教授治疗慢性乙型肝炎核心药对共45项，肝硬化101项，肝癌111项，各选取前十项结果展示，其中治疗慢性乙型肝炎用药中的核心药对有叶下珠-白花蛇舌草，海藻-白花蛇舌草，枳实-赤芍，海藻-茯苓等(表2)；治疗肝硬化用药中得到有神曲-鸡内金，牡蛎-鳖甲，香附-丹参，牡丹皮-赤芍，泽泻-茵陈蒿等核心药对(表3)；在肝癌用药中得到八月札-神曲，鳖甲-香附，枸杞子-当归等核心药对(表4)。

表2 盛国光治疗慢性乙型肝炎用药关联规则分析概表

表3 盛国光治疗肝硬化用药关联规则分析概表

表4 盛国光治疗肝癌用药关联规则分析概表

4 讨论

盛国光教授治疗慢性肝病的用药上，总体以丹参、白术、茯苓、赤芍、茵陈蒿以及白花蛇舌草等药居多，药性方面，高频药物中以微寒之品最多，其次为性平、温之品，药味上，整个治疗过程的用药均以苦、甘、辛味为主，寒性可协同苦味而清热燥湿，平性药作用和缓而顾护脾肾之虚；肝硬化、肝癌以甘味药占比最多，相比之下，慢性乙型肝炎则在苦味之品上占比更多，盛师认为病毒性肝炎从毒痰瘀虚论治，更多的是体现在“毒”上，方药大多选择苦寒泄燥之品，如白花蛇舌草，叶下珠，茵陈等，而肝硬化肝癌则主要体现在“痰”，“瘀”，“虚”，特别是到了肝癌阶段，更多的是以扶正化瘀入手，在补助正气的同时，兼顾其痰凝血瘀之证，施以祛痰散结，活血化瘀，如黄芪、白术等扶正之品配以赤芍，丹参，牡丹皮、鳖甲等化瘀的药物；辛味“能散能行”，具有发散、行气、活血之用，在活血化瘀的同时配以香附、八月札等疏肝解郁，理气通络之品气血同调，同时也能很好地解除患者肝区不适等典型症状，诸药性味合参、多法同用以达标本兼治的目的。

药物归经总体上以肝、脾两经为主，如《金匮要略》言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，肝气的舒畅条达可助脾之运化，同时肝之疏泄也有赖于脾气输散精微，又如《素问·宝命全形论》所云：“土得木而达之”，肝气条达、脾胃运化，气血津液、水谷精微升降如常，则痰瘀无从化生。盛教授辨治慢性肝病注重中医整体观，注重顾护脾胃、兼调肺肾。按阶段划分可以看出，在慢性乙型肝炎阶段则更注重肝脾二经，此时病情相对尚轻，虽发病但未过多迁延到其他脏腑，病位主要在肝，因此常用丹参配伍白术、茯苓、枸杞子等药肝脾同治；肝硬化肝癌阶段，用药上则更加关注各个脏腑之间的虚实平衡，整体把控；盛教授在治疗肝癌的用药中，属肝经的占比最高，缘此时人体正气已虚损不已，邪气壅盛，痰凝毒瘀，虽扶正不可或缺，但若非加用专治肝经之药，则邪壅不去，正气而无以得复。由此可窥得盛师遣方调药精髓之一二。

核心药对分析的结果可以看到，慢性乙型肝炎用药中的核心药对主要是白花蛇舌草、叶下珠，白花蛇舌草、海藻等，此系海珠益肝胶囊的组方药物，海珠益肝胶囊由海藻、叶下珠、白花蛇舌草、莪术等药物组成，是湖北省中医院肝病研究所研制的院内制剂，国家“九五”攻关课题“海珠益肝胶囊治疗慢乙肝的研究”，结果表明，海珠益肝胶囊治疗慢性乙型肝炎有明显的疗效[7]，白花蛇舌草、叶下珠、海藻等药相伍，共奏清热解毒、活血化湿之效；盛国光教授治疗肝硬化的核心药对有如香附-丹参，牡丹皮-赤芍等，均具有明显的行气活血化瘀的配伍意义，盛师诊疗肝硬化注重从“痰”、“瘀”论治，痰既是病理产物，又是致病因素，缘中焦失运，水湿停聚而成痰，因此盛师也常配有神曲、鸡内金等消食健脾之药，使中焦得运，痰湿邪气也得以消散；牡蛎、鳖甲则是专用于治疗胁下积块，实验证实，以鳖甲为主的中药组合具有较好的抗肝纤维化效果[8]，鳖甲与牡蛎相伍再与白术、茯苓、枸杞子等相配，同时又能兼顾患者的久病体虚，不耐攻伐，具有扶正之效，正如《医宗必读·积聚》所言：“积之成也，正气不足，而后邪气踞”。在肝癌患者的用药上，盛教授常配伍藤梨根-白花蛇舌草，八月札-鸡内金等药对，藤梨根味淡、微涩，功效清热利湿，解毒消肿，在宏观上可“毒”、“痰”、“瘀”同治，在微观上可改善痰饮微环境，进而可以发挥抗肿瘤的作用[9]。八月札醇提物则对H22细胞移植瘤重量有明显减轻效果，以此起到抑制肿瘤组织生长的作用[10]。黄芪、当归、灵芝等药的使用则是注重从“虚”论治，调补脏腑气血阴阳。

从“毒”到“痰”、“瘀”、“虚”是疾病的进展过程，中医所言“毒”，有内外之分，乙型肝炎病毒具有传染性，兼有六淫之邪过盛与疫毒的特点，当属外毒；外感疫毒久蕴人体，使得肝失疏泄，气行不畅，乃致精血津液郁滞，日久痰浊瘀血互结，积聚乃成。人体受邪后发病与否，与其正气密切相关，正如《内经》所言:“正气存内，邪不可干”，慢性肝病患者病程长，毒邪痰浊瘀血又极易耗伤人之正气，致气血阴阳俱损，同时正气愈衰，邪气则愈盛，日久而见肝掌、蜘蛛痣、肌肤甲错、面色黧黑、肝脾肿大等不同程度的痰瘀互结之症。若正气久虚，肝肾不足，气化失司，输布失权，则见肝硬化肝癌后期的腹水、下肢水肿等症。可以看到盛国光教授在整个慢性肝病的治疗过程中，始终都基于“毒痰瘀虚”理论基础，在各个阶段的用药皆有规律，不单着眼于某一疾病，而是立足于整体观，辨证施治。

本研究基于真实世界的医疗记录进行分析，研究结果相对切合真实情况[11]，经盛国光教授本人确认，所挖掘出的用药规律得到了肯定，下一步将结合药物剂量、处方药物的配伍关系关系如君臣佐使来深入探讨，并利用舌脉、症候、辨证分型等内容与中药处方的关系，开展更有价值的研究，以期更好地服务临床。