56例中晚期原发性肝癌死亡患者的临床分析*

袁 维 孙克伟△ 陈 斌 朱文芳 银思涵

1.湖南中医药大学第一附属医院传染科 (湖南 长沙，410007) 2.湖南中医药大学中医学国内一流建设学科

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，5年总体生存率约18%[1]；中国每年新发病例占全球55%，5年生存率约10%[2]。近年来，随着手术切除、经皮消融术、肝移植及靶向治疗的应用，肝癌患者总体生存率有所改善，但疗效仍不理想。本研究通过回顾性分析2015年1月1日至2020年1月1日湖南中医药大学第一附属医院住院病例中诊断为中晚期原发性肝癌且在院内死亡的患者的临床资料，分析患者生存时间及其主要影响因素，探讨影响中晚期原发性肝癌住院患者死亡的危险因素，以期为原发性肝癌的诊治提供参考。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月至2020年1月在湖南中医药大学第一附属医院肝病科住院病例，诊断为中晚期原发性肝癌院内死亡的患者的临床资料。所有病例临床诊断均符合2019年原发性肝癌诊疗规范[2]。

1.2 纳入排除标准 纳入标准：2015年1月1日至2020年1月1日期间，入院前后诊断为中晚期原发性肝癌的死亡患者。经CT、MRI等影像学检查确诊，且相关临床资料完整。排除标准:临床资料不完整或住院时间不足24 h。

1.3 研究方法 回顾性查阅患者病历，记录患者的年龄、性别、确诊时间、死亡时间、基础疾病、饮酒史、AFP、肝硬化、肿瘤治疗情况、门脉癌栓、肿块大小、巴塞罗那肝癌分期(BCLC分期)、MELD评分、ECOG评分、Child-Pugh评分、临床症状等指标。

1.4 观察指标 ①中晚期原发性肝癌：确诊肝癌时BCLC分期为B、C、D期的原发性肝癌患者。②生存时间：首次确诊肝癌至死亡的生存时间(单位：月)。③饮酒史：饮酒时间≥5年，且折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d[4]。④肝硬化情况及肝硬化病因。⑤根据影像学检查资料记录肿块大小，转移情况及门脉癌栓情况。⑥AFP：化学发光法检测AFP浓度。⑦根据肝肾功能、凝血功能计算MELD评分及Child-Pugh评分。⑧治疗方式：确诊肝癌后，内科治疗或内科治疗联合其他治疗，如：手术切除术、TACE、消融治疗、放化疗、分子靶向治疗等。

1.5 统计学方法 以确诊肝癌时间为起点，死亡时间为终点计算生存期。采用SPSS 21.0软件进行统计处理，应用Kaplan-Meier法计算生存时间，并对相关因素进行生存时间的单因素分析，Log-Rank检验比较各亚组生存时间之间差异是否有统计学意义，最后用Cox比例风险回归模型对预后相关的多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 56例中晚期原发性肝癌死亡患者年龄为27～82岁，平均年龄59.9岁。其中32例患者有慢性乙型病毒性肝炎感染病史，50例患者有肝硬化病史。56例患者中，其中男性41例(73.2%)，女性15例(26.8%)，男女比为2.73∶1。所有患者BCLC分期均为C期或D期，C期5例(8.9%)，D期51例(91.1%)。(57.1%)有慢性乙型病毒性肝炎感染病史，ECOG评分2分患者1例(1.8%)，3分患者4例(7.1%)，4分患者51例(91.1%)。见表1。

表1 56例中晚期原发性肝癌死亡患者的一般资料

2.2 症状分析 56例患者死亡前常见的临床症状依次为：腹胀[41例(73.2%)]，乏力[36例(64.3%)]，纳差[27例(48.2%)]，身目黄染[24例(42.9%)]，腹痛[20例(35.7%)]，呕血、便血或黑便[10例(17.9%)]，恶心厌油及双下肢水肿各7例(12.5%)，其他症状包括进行性消瘦、恶病质、意识障碍、言语欠清、呃逆、胸闷气促、腹泻等。

2.3 感染及并发症情况分析 56例患者中51例发生感染，其中19例患者为1种部位感染，11例患者为2种部位的感染，21例患者发生3种及以上部位感染，感染部位主要为腹腔、肠道、胆道、肺部、血液系统及泌尿系。本研究中所有患者均出现并发症，其中3例患者(5.4%)出现1种并发症，6例患者(10.7%)出现2种并发症，47例患者(83.9%)出现3种以上并发症。并发症主要为肝肾综合征、肝性脑病、消化道出血、感染性休克、失血性休克、胰腺炎、多脏器功能衰竭等。

2.4 死亡原因分析 多数患者同时存在2种或2种以上死亡原因，其中最常见的原因依次为：多脏器功能衰竭[29例(51.8%)]，消化道出血并失血性休克[13例(23.2%)]，肿块破裂出血并失血性休克[6例(10.7%)]，肺栓塞[4例(7.1%)]，感染性休克[2例(3.6%)]，呼吸衰竭[2例(3.6%)]。

2.5 转移、门脉癌栓及治疗情况 56例患者中54例存在转移灶，转移部位包括肝、肺、腹腔淋巴结、骨、肾、肾上腺、胸腰椎、膈肌、肠道等，其中发生率最高为肝内转移[54例(96.4%)]。其次腹腔转移[24例(42.9%)]，肺转移[18例(32.1%)]，肾转移[3例(5.4%)]，骨转移[3例(5.4%)]，右心转移[2例(3.6%)]，胸腰椎转移[1例(1.8%)]，肠道转移[1例(1.8%)]，膈肌转移[1例(1.8%)]，肾上腺转移[1例(1.8%)]。11例患者出现门脉癌栓形成，右心房癌栓[4例(7.1%)]，下腔静脉癌栓[4例(7.1%)]，肠系膜血栓、肺动脉及脾动脉血栓各[1例(1.8%)]。56例患者中28例(50%)仅使用内科治疗(护肝降酶、退黄、脱水降颅内压、利尿、营养支持、止痛、止血、维持水电解质平衡等对症支持治疗)，28例患者(50%)接受姑息治疗(内科+介入治疗15例，内科+介入+靶向治疗5例；内科+靶向2例，内科+外科手术2例；内科+外科+介入2例；内科+放疗1例；内科+外科+放化疗+靶向治疗1例)。

2.6 生存时间、生存曲线情况 56例患者的总生存期为0.7～46个月，中位生存期为7.7个月，生存曲线见图1。单因素分析显示性别、年龄、乙型肝炎病毒(HBV)感染、BCLC分期、AFP、肿瘤大小、Child-Pugh评分、MELD评分均与预后无关(P>0.05)，而门脉癌栓和治疗方式与预后有关(P<0.05)(图1，表2)；将单因素分析有意义的指标纳入回归分析，Cox多因素分析结果显示，门脉癌栓及肿瘤治疗方式是预后的独立因素(表3)。

表2 中晚期肝癌患者各项指标的K-M分析

表3 影响生存时间的多因素cox回归分析

图1 56例中晚期原发性肝癌患者的生存曲线

3 讨论

原发性肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，原发性肝癌死亡率在中国位居第二，我国肝癌的发病率和死亡率占全世界新发病例和死亡的50%以上[5,6]。肝癌发生机制复杂，涉及多基因突变、一系列分子事件的动态变化，如信号通路活化、炎性细胞聚集、炎性因子过表达及氧化应激等[7]。Ahmed M等[8]在2007年就提出肝癌的发生存在“肝炎-肝纤维化/肝硬化-肝癌”的序列演进规律。90%的原发性肝癌为肝细胞癌(HCC)，约85%以上的肝癌在肝硬化基础上发生[9]。本研究中，50例肝癌(89.3%)的患者存在肝硬化基础，与研究报道一致。

肝损伤因素如肝炎病毒感染、酒精和黄曲霉素摄入、遗传代谢性疾病、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、胆汁淤积等引起肝细胞损伤，炎症细胞浸润和广泛的组织重塑、血管结构紊乱和组织缺氧，最终导致进行性肝纤维化、肝硬化或肝癌[10]。其中肝癌的发生与HBV的感染密切相关，可能为引起肝癌的首要原因[11]。

据估计，中国约59.3%的肝癌是由HBV感染引起的[6]，新生儿接种乙肝疫苗也被证实可以有效预防HBV相关肝癌发生[12]。且目前大部分研究证实，规范抗病毒治疗不仅可降低HBV感染人群肝癌的发生率，而且在肝癌诊治过程中规范化抗病毒治疗可降低肝癌复发率及该类患者死亡率[13,14]。因此积极预防HBV感染，加强对HBV感染患者的管理，能有效降低肝癌的发生。本研究中，57.1%(32/56)的患者有HBV感染病史，与文献报道相一致，而本研究发现HBV感染并非为影响肝癌预后的独立因素，可能与研究病例数目偏少相关。

男性患者肝癌的发病率和死亡率均高于女性，GLOBOCAN 2012估计2012年世界男女肝癌死亡人数比为2.33[15]。据估计，我国每年肝癌新发病例约36.48万例(男26.89万例，女9.59万例)，男女比例为2.8∶1；2014年我国约有31.88万人死于肝癌，其中男性23.35万人，女性8.53万人，男女比例为2.74∶1[6]。本研究56例死亡患者中，男性患者41例，女性患者15例，男女比例为2.73∶1，与研究结果类似，男性发病率高于女性原因可能为男性患者HBV感染率高于女性，男性患者遗传易感性更高以及男性患者更有机会接触各种导致肝癌发生的环境因素相关，如吸烟、饮酒，接触毒物等相关。

肝癌的发病年龄以中老年男性患者最为多见，GLOBOCAN 2012资料显示，2012年世界和中国肝癌发病和死亡均在40岁左右开始上升，65岁最有迅速上升，75岁达到高峰[15]；《五大洲癌症发病》第10卷[16]和2010年全国肿瘤登记资料[17]显示我国肝癌年龄发病和死亡30岁前较低，30岁后快速上升，80岁或85+组达到高峰[15]。本研究56例患者中男性患者41例，女性患者15例，平均年龄59.8岁，死亡在40岁左右开始上升，75岁左右达到高峰，39例患者年龄在40～70岁之间，占69.6%，与报道一致。

腹胀是肝癌终末期患者最常见的临床表现之一。目前认为最常见的原因为：中晚期患者通常出现大量腹腔积液，其次为巨块型肝癌压迫所致腹胀，其他原因还有肝功能障碍所致胃肠功能障碍；乏力、纳差由进食少、肿瘤消耗及内环境紊乱等原因引起。终末期肝癌患者通常合并重度肝功能损伤，因而通常都出现身目黄染，腹痛也为中晚期肝癌患者常见症状，腹痛可能与以下原因相关：肿瘤直接导致的疼痛，主要为肿瘤生长过程重肿瘤组织直接侵犯或浸润或压迫局部脏器或组织；其次为肿瘤治疗导致的疼痛；合并其他内科疾病造成的疼痛。如若患者突发剧烈疼痛，则需要警惕肿瘤破裂。需要特别注意的是，如患者突发急性剧烈疼痛应高度警惕肝脏肿瘤破裂。本研究中56例患者，肝功能Child-Pugh分级为B级的患者8例(14.3%)，C级患者48例(85.7%)；41例(69.7%)患者出现腹胀，36例(51.5%)患者出现乏力，27例患者出现纳差，24例患者出现身目黄染，20例患者出现腹痛，10例患者出现消化道出血，其他症状还有恶心厌油、双下肢水肿、进行性消瘦、恶病质、意识障碍、言语欠清、呃逆、胸闷气促、腹泻等。

中晚期肝癌患者，大多存在肝炎或肝硬化病史, 存在不同程度的肝功能损伤, 免疫力极其低下, 增加感染及相关并发症的发生率, 严重影响患者的治疗及预后[18]。研究报道肝癌患者发生感染相关并发症与患者发病年龄、乙型肝炎及肝癌病程、肿瘤直径、门静脉癌栓、HBV DNA及AFP水平、肝功能等危险因素有关[19,20]。本研究中56例中晚期肝癌患者中，55例患者ECOG评分大于2分，抵抗力均极其低下，51例患者发生感染，其中19例患者为1种部位感染，11例患者为2种部位的感染，21例患者发生3种及以上部位感染，感染部位主要为腹腔感染，肠道感染，胆道感染，肺部感染，血流感染及泌尿系感染。

明确中晚期肝癌患者的死亡原因并采取相应的防治措施，能延长患者的生存时间并提高晚期肝癌患者的生活质量。本研究中多数患者同时存在2种或2种以上死亡原因，其中最常见的原因依次为：多脏器功能衰竭29例，消化道出血并失血性休克13例，肿块破裂出血并失血性休克6例，肺栓塞4例，感染性休克2例，呼吸衰竭2例。本研究中所有患者均出现并发症，其中3例患者出现1种并发症，6例患者出现2种并发症，47例患者出现3种以上并发症。并发症主要为肝肾综合征、肝性脑病、消化道出血、感染性休克、失血性休克、胰腺炎、多脏器功能衰竭等。因此对于中晚期肝癌患者，要注意积极治疗原发病，积极防治肝硬化门脉高压及预防肝硬化并发症尤其重点防治消化道出血及肝癌破裂出血，以降低患者死亡率。

10%～60%的无法切除的肝癌患者合并门静脉肿瘤血栓形成[21]。PVTT导致肝内或肝门系统远处转移导致肝功能不全和门脉高压，导致腹水形成、静脉曲张破裂、肝性脑病和/或死亡[22]。PVTT是肿瘤复发的独立预测因子，为中晚期肝癌的标志，与不良预后相关[23]。本研究发现11例患者出现门脉癌栓形成，进一步研究发现门脉癌栓是中晚期原发性肝癌患者预后的独立影响因素。

原发性肝癌患者的局部治疗主要有手术治疗，介入治疗，放化疗及靶向治疗，本研究56例患者中，28例仅使用内科治疗，28例接受局部治疗。进一步研究发现治疗方式是中晚期原发性肝癌患者预后的独立影响因素。因此，早期诊断及治疗肝癌，能极大程度上改善原发性肝癌患者的预后。

综上，临床医生应提高原发性肝癌的早期诊断率，尽可能采取多种综合治疗方式治疗早中期肝癌；对晚期原发性肝癌患者以对症支持治疗为主，积极治疗其并发症，尽可能延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。由于影响中晚期原发性肝癌住院患者死亡的危险较多，且因本研究为回顾性分析，入选病例仅为住院患者，样本量小、因此无法避免地对结果统计分析造成影响，对临床的指导意义有限。在后续工作中，将继续扩大样本量，以其进一步为提高原发性肝癌的合理诊治提供参考。