乙型肝炎肝硬化的发病危险因素分析*

赵冬耕 岳小强 凌昌全

1.南通市中医院肿瘤内科 (江苏 南通，226000) 2.上海长征医院中医科 3.第二军医大学长海医院中医系

通常而言，乙型肝炎病毒(HBV)感染相关疾病的发展一般会经历HBV携带→慢性乙型肝炎(CHB)→肝纤维化→乙型肝炎肝硬化(LC)→原发性肝癌(HCC)的过程，其中乙型肝炎LC可经历代偿期和失代偿期两个时期。根据个体因素、治疗措施、基因、环境的诸多因素的不同，疾病相应的进展速度和程度也不尽相同，而且这个过程中历经的每个阶段都有其自身演变的特点。对于CHB而言，由于HBV感染导致肝脏炎症的持续存在，导致其进展为LC的年发生率为2%～10%，而LC的结节恶变导致HCC的年发生率为3%～6%[1]。LC主要表现为肝功能减退和门静脉高压症，而到后期，则可出现腹水、肝性脑病等影响患者生活质量及危及生命的并发症。出于未病先防、既病早诊早治的策略和方针，有必要针对CHB病毒感染相关性LC的危险因素进行研究，以便及早进行临床治疗措施的干预。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性流行病学调查，以2007年6月至2017年12月江苏启东市辖区内8个城镇的居民，既往在门诊或其他普查中显示乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，最终结局为LC的患者为本研究的调查对象。

1.2 诊断与排除标准

1.2.1 乙型肝炎LC诊断标准[2]①组织学或临床提示存在LC的证据；②病因学明确的HBV感染证据；③通过病史或相应的检查可以排除其他因素导致的LC，如丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精、脂肪肝等。

1.2.2 中医证候诊断标准 参考长海医院制定的“HCC常见中医基本证候定性诊断规范”[3]。气滞证：①胸胁脘腹胀满，②痛无定处，③情志抑郁或喜叹息，④嗳气或呃逆，⑤脉弦；以上5项中见任意2项可诊断气滞证。血瘀证：①胁下积块，②疼痛固定不移，③面色晦暗或唇甲青紫，④肝掌或蜘蛛痣或青筋暴露，⑤舌质紫或见瘀斑、瘀点或舌下络脉曲张，脉涩；以上5项中见任意2项可诊断血瘀证。实热证：①发热，②口渴或口苦或口臭，③大便干结或小便黄(赤)，④舌红或苔黄，⑤脉数；以上5项中①②③中任意1项加④⑤中任意1项可诊断实热证。水湿证：①腹水或胸水或下肢水肿，②身目黄染，③头身困重，④苔腻或滑，⑤脉滑；以上5项中①②中任意1项或③加④⑤中任意1项可诊断水湿证。气虚证：①神疲乏力，②纳呆或食后脘腹胀满，③大便溏薄，④舌淡且胖或舌淡伴齿痕，⑤脉弱；以上5项中见任意2项可诊断气虚证。血虚证：①面白无华或萎黄或唇甲色淡，②头晕眼花，③心烦或少寐，④舌蛋白，⑤脉细；以上5项中见任意3项可诊断气虚证。阴虚证：①口干，②盗汗，③潮热或手足心热，④舌嫩红或少苔或裂纹或剥苔或无苔，⑤脉细且数；以上5项中见任意2项可诊断气虚证。阳虚证：①畏寒肢冷，②小便清长，③夜尿频多；在气虚证基础上见任1项即可诊断阳虚证。

1.2.3 排除标准 ①肝转移瘤患者；②基线资料、临床资料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 病例分组及赋值说明 采用以流行病调查为基础的非匹配病例对照研究，对入组病例，以诊断和排除标准进行分组和资料的整理，均以末次入组时诊断为最终诊断依据，将研究病例分为LC组与对照组，通过入组病例基线调查和中医证候调查表，进行因素的赋值。见表1。

表1 病例对照研究中变量及赋值说明

1.3.2 数据管理方法 基线数据、血检结果、B超资料建立相关Excel数据库，中医证候调查表采用Epidata 软件单人双遍录入，录入完毕后随机抽查，以了解录入质量，最大限度地提高数据的准确性。

1.3.3 数据统计方法 对所筛选数据采用SAS 9.4完成分析，对连续性变量进行统计描述，若服从正态分布，则计算其平均数与标准差，进行t检验；非正态分布的数据进行正态矫正后再行统计分析。对分类变量及t检验中有统计学意义的连续性变量进行单因素Logistic回归分析，并结合临床实际，筛选出有统计意义的变量，进行多因素非条件Logistic回归分析，根据各因素的OR值、95%可信区间(95%CI)、χ2值、P值来进行分析。

2 结果

2.1 LC组与对照组的人口学特征 符合本次研究的LC组384例，男249例，女135例(男∶女=1.84∶1)；年龄31～75岁，平均(51.22±8.57)岁。对照组5 224例，男3 343例，女1 881例(男∶女=1.78∶1)；年龄30～77岁，平均(53.37±8.27)岁。

2.2 LC的单因素Logistic回归分析 可能的危险因素包括性别、年龄、BMI、受教育情况、收入状况、过去及目前的饮水来源、吸烟史、饮酒史、高血压病史、消化系统病史(如CHB、消化性溃疡等)、一级和二级亲属肝癌史、家族肿瘤史、中医证候，将各变量分别进行单因素Logistic回归分析。见表2。

表2 人口学特征与LC单因素Logistic回归分析

2.3 LC发病的多因素Logistic回归分析 根据单因素Logistic回归分析的结果，并结合临床实际，将性别、年龄、教育状况、食用腌制食品、高血压病史、CHB病史、一级亲属家族史、肝癌家族史、血瘀证、实热证、阳虚证等11项指标进行多因素Logistic回归分析，结果表明：性别、教育状况、CHB病史、肝癌家族史、血瘀证、实热证进入方程，其中性别为女性、教育状况为初中为LC发生的保护性因素，有CHB病史、肝癌家族史、血瘀证、实热证成为LC发生的危险因素。见表3。

表3 LC发病多因素Logistic回归分析

2.5 LC发病风险预测模型的评价 关于风险预测模型模拟拟合优度，经Hosmer-Lemeshow检验，自由度Df=2 800.328，差异无统计学意义(χ2=9.696，P=0.287)，说明该模型的解释力度与饱和模型无差异，模型拟合度较好。关于风险预测模型预测准确性的ROC曲线下面积为0.745，95%CI为0.719～0.771，差异有统计学意义(P<0.001)。LC发病风险预测模型ROC曲线见图1。

图1 LC发病风险预测模型ROC曲线

3 讨论

本次研究表明，LC的危险因素为CHB病史、肝癌家族史、血瘀证、实热证，保护因素为女性、受过初中以上教育。就本次流行病学调查的数据得出的结果而言，吸烟的因素未能成为LC的独立危险因素，但这并不是定论，有可能由样本的选择偏倚引起，随着流行病学调查的继续进行，样本量的继续扩大，有可能会纠正这种偏倚，所以并不提倡吸烟，因为最近一份样本量极大的Meta表明[4]，基因与吸烟之间存在相互作用，吸烟不仅可以改变基因，使基因的保护功能受到严重影响，并可能遗传至下一代。

在临床中，往往症状复杂，证候是复合兼夹的，如实热夹杂痰湿，血瘀夹杂气虚等，此次研究通过纳入8个单证作为LC和肝癌发生的危险因素的研究，而这也给我们在判断疾病预后提供了一个较可靠的依据。

将中医证候作为危险因素，以Logistic回归分析，能够更好地在临床上判断预后，如针对200例乳腺癌患者的一项中医证候危险因素的研究，发现肝郁脾虚证是发生浸润型乳腺癌的危险因素，而血瘀证是乳腺癌发生腋窝淋巴结转移的危险因素[5]。同样，一份中医证候与胃癌前病变的发病关系的研究表明：血瘀证在胃癌前病变演变过程具有重要意义[6]。但至今，中医证候对LC发生的影响，由于诸多原因，国内较少有类似报道，此次研究得出血瘀证和实热证两个证候是LC发生的危险因素，结合本研究的其他研究结果[7，8]，上述两个证候的变化贯穿了HBV感染疾病的全部演变过程，尤其在疾病发展至LC、HCC时，两者的分布比例仍然持续升高，充分说明两者在LC及HCC发生中的重要意义。

当然，该研究结果的输出仅基于此次流行病学调查数据的基础，流行病学调查中病例选择、数据采集的偏倚，都会导致最终结果的偏差，在本研究中，基于启东肝癌研究所10多年以来的流行病学调查数据，以Logistic回归分析为方法建立的LC风险预测模型，经初步检验，模型的模拟拟合度较好，但其预测的准确性尚未得到进一步数据的验证，这也是本研究存在的不足之一。