CYP2C9与KCNJ11基因多态性对2型糖尿病患者格列美脲降血糖效果的影响*

吕秋菊，徐 锐，蒲强红

（四川省乐山市人民医院，四川 乐山614000）

糖尿病是我国患病人数最多的非传染性疾病[1]。降血糖可减少不同阶段糖尿病并发症风险，如微血管病变、心血管事件、死亡等[2]。磺脲类药物是治疗2型糖尿病的常用口服降血糖药，其降血糖作用可能受遗传因素CYP2C9与KCNJ11基 因 多 态 性 影 响[3]。2型 糖 尿 病CYP2C9*3患者服用格列齐特后空腹血糖(FBG)降幅高于CYP2C9*1[4]。但也有研究提示，CYP2C9*3并不影响磺脲类药物格列苯脲的降血糖效果[5]。与此类似，KCNJ11 E23K基因突变可能影响格列齐特的降血糖效果[6]，但也有研究提示KCNJ11 E23K基因突变并不会影响其降血糖效果[7]。本研究中探讨了CYP2C9与KCNJ11基因多态性对2型糖尿病患者格列美脲降血糖效果的影响，为临床精准用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中相关诊断标准[8]并确诊；性别不限；年龄不小于18岁。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：磺脲类药物使用禁忌证；同时服用CYP2C9抑制剂或诱导剂。

病例选择：选取我院内分泌内科2016年6月至2020年5月收治的2型糖尿病患者102例。

1.2 方法

药物治疗：所有患者均口服格列美脲片（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20031079，规格为每片1 mg），每日1～8 mg，可联用二甲双胍或阿卡波糖，连续用药12周。

DNA分离和基因型测定：提取总DNA后，采用聚合酶链式反应（PCR）扩增，琼脂糖电泳检测，胶回收，对扩增的PCR产物进行检测及纯化，采用3730XL型测序仪（ABI公司）对PCR产物行Sanger法测定CYP2C9基因 多 态 性CYP2C9*2（rs1799853），CYP2C9*3（rs1057910）及KCNJ11基因多态性E23K（rs5219）。

1.3 观察指标

干预前后FBG与糖化血红蛋白（HbA1C）水平下降值。

1.4 统计学处理

采用GraphPad 8.0统计学软件分析。计量资料如满足正态性，则以±s表示，否则以四分位数Q50（Q25，Q75）表示；两组数据如符合方差齐性与正态性，则采用t检验，否则选用Mann－Whitney检验。多组数据如满足方差齐性与正态性，则采用ANOVA检验，两两比较选用Dunnett检验；否则采用Kruskal－Wallis检验，两两比较采用Dunn′s检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基因型检测结果

未 见CYP2C9*1／*2，CYP2C9*2／*3，CYP2C9*2／*2，CYP2C9*3／*3等基因突变，仅发现野生型CYP2C9*1／*1 95例和突变型CYP2C9*1／*3 7例；KCNJ11基因E／E型35例，E／K型48例，K／K型19例。CYP2C9与KCNJ11基因型分布均符合Hardy－Weinberg平衡。

2.2 不同基因型间患者一般资料比较

CYP2C9*1／*1与CYP2C9*1／*3基因型患者间的一般资料比较，均无显著差异（P＞0.05）；KCNJ11 E／E，E／K，K／K基因型患者间的一般资料比较，均无显著差异（P＞0.05）。详见表1和表2。

表1 CYP2C9*1／*1与CYP2C9*1／*3基因型患者间一般资料比较Tab.1 Comparison of the general data between patients with CYP2C9*1／*1 and CYP2C9*1／*3 genotypes

表2 KCNJ11 E／E，E／K，K／K基因型患者间一般资料比较Tab.2 Comparison of the general data among patients with KCNJ11 E／E，E／K and K／K genotypes

此外，联用二甲双胍患者33例，联用阿卡波糖患者12例，单用格列美脲患者57例。CYP2C9*1／*1与CYP2C9*1／*3基因型中二甲双胍服用患者分别为29例和4例；KCNJ11 E／E，E／K，K／K基因型中二甲双胍服用患者分别为10例、17例、6例，服用人数比较均无显著差异（P＞0.05）。CYP2C9*1／*1与CYP2C9*1／*3基因型中阿卡波糖服用患者分别为10例和2例，KCNJ11 E／E，E／K，K／K基因型中阿卡波糖服用患者分别为6例、4例、2例，服用人数比较均无显著差异（P＞0.05）。CYP2C9*1／*1基因型患者服用二甲双胍剂量为0.75 g（0.75 g，1.5 g），阿卡波糖剂量为150 mg（100 mg，150 mg），CYP2C9*1／*3基因型患者服用二甲双胍剂量为0.75 g（0.82 g，1.5 g），阿卡波糖剂量为150 mg（150 mg，150 mg），基因型间比较均无显著差异（U＝49.0，7.0，P＞0.05）；KCNJ11 E／E基因型患者服用二甲双胍剂量为0.75 g（0.50 g，1.5 g），阿卡波糖剂量为125（88 mg，150 mg），KCNJ11 E／K基因型患者服用二甲双胍剂量为1.5 g（0.75 g，1.5 g），阿卡波糖剂量为150 mg（113 mg，150 mg），KCNJ11 K／K基因型患者服用二甲双胍剂量为1.13 g（0.63 g，1.76 g），阿卡波糖剂量为225 mg（150 mg，300 mg），基因型间比较均无显著差异（H＝3.0，3.4，P＞0.05）。

2.3 基因型与降血糖效果间的关系

野生型CYP2C9*1／*1与突变型CYP2C9*1／*3患者间的FBG和HbA1C与基线的差值比较均无显著差异（P＞0.05），KCNJ11 E／E，E／K，K／K基因型患者间的FBG和HbA1C与基线的差值比较亦无显著差异（P＞0.05）。详见图1和图2。

图1 CYP2C9*1／*1和CYP2C9*1／*3基因型2型糖尿病患者格列美脲治疗后FBG和HbA1C比较箱式图A.Reductions from baseline in FBG B.Reductions from baseline in HbA1CFig.1 Box plots of comparison of FBG and HbA1C levels after glucose－lowering treatment with glimepiride between T2DM patients with 1CYP2C9*1／*1 and CYP2C9*1／*3 genotypes

图2 KCNJ11 E／E，E／K，K／K基因型2型糖尿病患者格列美脲治疗后FBG和HbA1C比较箱式图A.Reductions from baseline in FBG B.Reductions from baseline in HbA1CFig.2 Box plots of comparison of FBG and HbA1C levels after glucose－lowering treatment with glimepiride among T2DM patients with KCNJ11 E／E，E／K，K／K genotypes

3 讨论

CYP2C9为细胞色素P450（CYP450）的代谢酶，负责代谢大约20%的常用药物。CYP2C9基因突变可引起CYP2C9酶代谢活性变化，从而引起药物有效性与安全性的个体差异[9]。CYP2C9常见突变型为CYP2C9*3，该突变导致CYP2C9酶活性降低[8－10]。如健康中国人群中服用格列苯脲2 h后，与CYP2C9*1／*1人群相比，CYP2C9*1／*3人群的血糖浓度降幅更高[11]。本研究中发现，CYP2C9*3突变并不会影响格列美脲服用患者FBG和HbA1C与基线的差值，可能的原因是CYP2C9*3突变并不影响格列美脲的体内药代动力学参数。SUZUKI等[12]研究发现，CYP2C9*1／*3基因型患者的HbA1C水平降幅明显高于CYP2C9*1／*1基因型患者。与本研究结果不同，推测原因可能是由于研究周期与样本量不同造成的。本研究周期为12周，SUZUKI等[12]的研究周期为6个月；本研究纳入的患者为102例，SUZUKI等[12]的研究仅纳入了42例（其中，CYP2C9*1／*3基因突变患者2例）。

KCNJ11基因编码内向整流钾通道6.2（Kir 6.2），与磺脲类受体1（SUR1）共同组成胰岛B细胞的ATP－敏感钾通道，在胰岛B细胞分泌胰岛素的过程中发挥着重要作用。KCNJ11的常见突变为E23K突变（rs5219），既往研究表明，KCNJ11 E23K突变会引起胰岛素分泌异常，导致糖尿病风险升高。本研究中发现，KCNJ11 E23K突变并不影响格列美脲的降血糖效果，即不影响FBG和HbA1C与基线的差值。这与陈莉丽等[7]认为E23K不影响格列齐特降血糖的效果类似。可能原因是E23K突变位于Kir 6.2的N端，并不影响SUR1与格列美脲结合，故不影响格列美脲发挥降血糖作用。

综上所述，CYP2C9*1／*3与KCNJ11 E23K基因多态性并不影响2型糖尿病患者格列美脲的降血糖效果，提示使用格列美脲时可能不需考虑CYP2C9与KCNJ11基因多态性。但本研究样本量较小，还需进行大样本临床研究进一步验证。