小分子肽口服营养补充在重型新型冠状病毒肺炎患者中的应用

黄婷婷 严彩红 王玲 胡晓岚

摘 要：目的：探讨小分子肽在新型冠状病毒肺炎患者中的应用，为营养支持方案提供科学依据。方法：纳入2020年1月1日—3月1日于鄂东医疗集团黄石市中心医院（湖北理工学院附属医院）确诊并隔离收治的COVID-19重型患者共24例，根据信封法分为两组，所有患者在规范化临床诊疗条件下，实验组患者在经口不足的情况下采用小分子型营养制剂口服营养补充（ONS），而对照组采用整蛋白型营养制剂ONS。对比2周后两组患者的营养状况、炎症水平和血气指标等指标。结果：2周营养支持后COVID-19重型患者的营养状况、炎症水平和血气指标等均有明显改善（P<0.05），而小分子肽型ONS患者较整蛋白型ONS患者的营养状况改善更为迅速，炎症水平降低明显，血气指标改善显著（P<0.05）。结论：小分子肽型产品能更为快速改善COVID-19重型患者的营养状态，更显著地下降炎症水平，改善血气指标，对于COVID-19患者营养支持方案提供思路，也为小分子肽型产品的临床应用提供方法。

关键词：新型冠状病毒肺炎;营养支持;小分子肽

新型冠状病（COVID-19）患者在感染新型冠状病毒后常出现乏力和呼吸道症状如发热、气促、咳嗽和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、甚至死亡[1-7]。然而，新型冠状病毒肺炎重症及危重症患者的营养不良状态会对其呼吸肌功能造成一定的损害，使呼吸肌强度进行性减弱，从而影响肺部通气动力，同时还会影响感染控制效果，增加多器官功能衰竭的发生风险，因此合理有效的营养支持对于COVID-19重症及危重症患者治疗需要得到重视 [8]。目前用于营养支持的肠内营养产品有诸多种类，其中小分子肽结构简单、分子量小，可快速透过小肠黏膜吸收而不需要再次消化，也不需要耗费能量，具有100%吸收的特点，因此，小分子活性肽的吸收、转化和利用是高效和完全的 [9-10]。由于SARS-CoV-2入胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）在人体的肺部和消化道中表达力较高[11]，因此肺部和消化道均有累及，不仅影响患者肺部通气功能，还攻击患者胃肠道，引起腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应[12]。因此，针对新型冠状病毒肺炎患者，营养支持在成分上和方式上都需要根据病情做个性化调整。本研究基于来自社会爱心捐赠的肠内营养制剂，观察小分子肽型特殊医学配方用食品在COVID-19患者中口服营养补充（ONS）的效果，评估其对于COVID-19患者病情恢复的益处，对小分子肽的临床应用和营养支持方案提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2020年1月1日—2020年3月1日于本院确诊为新型冠状病毒肺炎重型并收治于我院隔离病房的患者共24例。研究对象纳入标准：（1）年龄≥18岁;（2）经口饮食存在不足的患者;（3）符合新型冠状病毒肺炎的临床诊断标准[13]，且为重型COVID-19患者。其中重型COVID-19患者需符合如下任何一条：（1）呼吸窘迫，呼吸频率（RR）≥30次/min;（2）静息状态、无吸氧时指脉氧饱和度≤93%;（3）动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg;（4）虽然尚未达到上述重型诊断标准，也按重型管理病例：肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%者;年龄>60岁，合并严重慢性疾病包括高血压、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤、结构性肺病、肺心病以及免疫抑制人群等 [14]。排除标准：（1）年龄<18岁;（2）COVID-19轻型、普通型和危重型;（3）意识障碍、无法经口饮食的患者。

根据所有重症患者在接受治疗时需进行营养支持[8，12，14]，本研究将纳入的研究对象，以1∶1的比例按照信封法分为实验组和对照组，其中实验组12例、对照组12例，根据诊疗方案[13]实施规范化和一致性的临床诊疗，并分别给予营养支持方案。

1.2 研究方法

1.2.1 營养支持方案 能量需求根据体质量估算能量需要，对于非肥胖危重症患者，能量目标推荐量为每天25～30 kcal/kg（用理想体质量计算），男性理想体质量（kg）=身高（cm）-105，女性理想体质量（kg）=[身高（cm）-100]×0.85;对于肥胖危重症患者，能量目标推荐量为每天11～14 kcal/kg（用实际体质量计算）。其中，蛋白质供能比提高到25%～30%，脂肪供能比达25%～30%，降低葡萄糖供能比，糖/脂为（50～70）/（50～30）。针对重症患者的营养支持方案中，鼓励患者进食，在正常经口饮食不能达到目标热量的情况，进行ONS，每日通过ONS给予能量400～600 kcal，以达到ONS的最佳效果 [12]。实验组患者在正常进食的基础上，采用呼吸系统疾病全营养（小分子肽型）ONS，对照组采用整蛋白型全营养素作为ONS。

1.2.2 营养制剂选择 两种产品的配料表：（1）小分子肽产品的配料表：植物脂肪粉、大豆肽粉、麦芽糊精、浓缩乳清蛋白粉、藜麦粉、L-谷氨酰胺粉、菊粉、黄原胶、复配维生素（醋酸维生素E、醋酸维生素A、烟酰胺、D-维生素B2、维生素K1）、复配矿物质（柠檬酸钾、氯化钠、硫酸镁、磷酸三钙、磷酸二氢钾、抗坏血酸钠、焦磷酸铁、柠檬酸钠、硫酸锌、亚硒酸钠、无水硫酸铜、硫酸锰）、罗汉果甜苷、DL-苹果酸、三氯蔗糖、食用香精。（2）整蛋白型产品的配料表：植物脂肪粉、食用葡萄糖、麦芽糊精、大豆分离蛋白、酪蛋白酸钠、浓缩乳清蛋白粉、L-谷氨酰胺、碳酸钙、复配维生素（醋酸视黄酯、胆钙化醇、dl-α-醋酸生育酚、L-抗坏血酸、植物甲萘醌、盐酸硫胺素、核黄素、盐酸吡哆醛、氰钴胺、烟酰胺、叶酸、D-泛酸钙、D-生物素）、复配矿物质（硫酸亚铁、葡萄糖酸锌、硫酸铜、硫酸锰、亚硒酸钠）、碳酸镁、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、黄原胶、食用香料。

两种产品的营养成分表：（1）小分子肽产品的营养成分表：每100 g提供热量1 967 kJ，蛋白质28.0 g，供能比23.83%;碳水化合物37.0 g，供能比31.49%;脂肪21.8 g，供能比41.74%。（2）整蛋白型产品的营养成分表：每100 g提供热量1 897 kJ，蛋白质17.0 g，供能比15.00%;碳水化合物65.6 g，供能比57.87%;脂肪13.3 g，供能比26.4%。

1.3 观察指标

于患者入院时以及2周后分别抽取空腹外周静脉血，检测两组患者的营养指标和炎症指标;分别于患者放松及稳定的情况下采集患者动脉血，检测两组患者的血气分析相关指标。营养指标包括总蛋白（TP）、清蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）、转铁蛋白（TRF）、血红蛋白（HB）、淋巴细胞计数（LYM）;炎症指标包括C反应蛋白、IL-6、降钙素原;相关血气指标包括动脉氧气分压（PO2）、动脉二氧化碳分压（PCO2）、氧合指数（OI）、二氧化碳总量（TCO2）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据处理和分析。定量资料若符合正态分布则采用均数±标准差（±s）表示，若不符合正态分布则采用中位数和四分位数间距[M，（P25，P75）]表示;定性资料采用率进行统计描述。计量资料组间比较时，若方差齐则采用成组t检验，若方差不齐则采用秩和检验;计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 两组COVID-19患者的一般情况

两组患者之间性别、年龄、吸烟、饮酒以及基础疾病如高血压、糖尿病进行分析比较，统计学上并无明显差异（P>0.05）。但从数据上可以看到，本研究纳入的重型新型冠状病毒肺炎患者的年龄偏大，平均值在65岁以上，并且70岁以上患者超过半数，这与Chen等[15]所纳入的患者平均年龄55.5岁有所偏高，同时也提出半数患者有慢性基础疾病，男性多于女性等人群特征，这与本研究纳入的对象相符合，本研究纳入的对象伴有基础疾病的比例非常高，其中伴有高血压的患者占70.83%、伴有糖尿病的患者占25%（表1）。

2.2 两组COVID-19患者营养指标改善情况

由表2可知，两组患者在入院时营养状态均有一定程度的下降，其中，BMI及营养相关指标之间并无明显差异，但TP、ALB、PAB、TRF、HB、LYM等均较正常范围有明显下降，在不同种类的ONS后，营养状况较2周前均有一定的改善，但实验组即口服小分子肽产品的患者营养状态指标改善较对照组更为明显，表现在血浆TP、ALB、PAB、TRF、HB和LYM的上升幅度更大（P<0.05）。LYM可以作为营养相关指标的内容之一[16]，同时与天然免疫呈现高度相关性[17]，LYM减少作为新型冠状病毒肺炎的主要特征之一[13-14]，能够提示患者营养状况改善的同时，机体免疫情况的改善。

2.3 两组COVID-19患者炎症指标改善情况

COVID-19患者的炎症指标出现显著升高[18]，本研究对象的C反应蛋白、IL-6以及降钙素原出现明显的上升，而在进行2周的临床治疗及营养支持后，患者的炎症水平有明显的下降趋势，提示患者病情出现好转，小分子肽ONS的患者较均衡全营养素ONS的患者机体炎症水平改善更为显著（表3）。

2.4 两组COVID-19患者血气分析指标情况

新型冠状病毒肺炎的重症患者有明显的呼吸窘迫症状，患者出现气促（RR≥30次/min），OI降低后，在进行规范化的临床治疗后并且不同ONS后，两组患者的血气分析结果均有一定程度的改善，小分子肽ONS的患者表现在血气指标上能够显著降低患者动脉血二氧化碳分压，提高血脉血氧分压，有效改善患者的OI，辅助改善新型冠状病毒肺炎重症患者的肺换气功能（表4）。

3 结论

新型冠状病毒肺炎作为目前全球性的突发公共卫生事件，不仅对人们生命健康造成严重威胁，还对国家和社会经济带来重创。目前疫情的巨大影响，给国际公共卫生体系和世界经济造成巨大破坏 [19]。现有证据表明，快速复制的SARS-CoV-2大量感染上皮细胞和血管内皮细胞，同时还会入侵淋巴细胞和巨噬细胞导致细胞凋亡，被感染的细胞凋亡后致使血管通透性增加，诱导炎症因子的大量释放，进而造成了免疫系统的损伤以及并发症的发生 [20]。因此在进行营养支持的时候，不仅要考虑减轻患者肺部通气的负担，还要考虑患者胃肠道功能顺应性降低的问题。而营养支持的剂量、途径、方式、时机和品种的选择都会影响到呼吸，所以科学规范营养管理不仅涉及到营养方面，也对呼吸系统的优化具有促进作用 [21]。本研究基于COVID-19重型患者呼吸功能受限后、存在经口摄入不足的情况下，如何进行营养补充以改善患者营养状况，以辅助临床治疗，促进患者康复制定了营养支持方案。

目前针对临床患者出现营养不良或者营养风险的情况下，ESPEN指南建议[22]，当饮食不能满足60%目标能量需求3～5 d时，应该选择饮食+ONS [23]。ONS是营养支持的重要措施之一，能够解决营养不良的问题[24]，目前已经被作为一种常见的日常饮食外营养补充手段，广泛用于一些消耗性疾病的营养补充。目前，典型的要素型EN营养制剂和整蛋白型EN制剂在临床实践中都可以采用ONS途径进行使用，用于提供患者普通饮食之外的能量和营养素补充 [25]。而本研究发现，ONS能有效改善患者营养相关指标，并且降低患者机体炎症反应，改善血气指标。黎介寿 [26]院士提出，肠屏障功能的稳定与肠粘膜功能、免疫功能、肠腔内营养等因素有关。短肽型肠内营养制劑与整蛋白相比更易被消化吸收[27]，可以减轻消化道吸收负担，在为机体提供能量和蛋白质的同时，还具有维持消化道的屏障功能 [28]。目前，小分子肽因其具有极强的活性和多样性[29]、能够直接渗透进入细胞，参与酶的合成并且能够改变细胞膜的通透性，达到有效吸收营养和排泄毒素的功效，一定程度上还能防御病原体的入侵 [30]，并且不同来源的小分子肽的功能特性也逐渐被发现，海洋生物小分子肽具有抗氧化、降血压、护肤等特性[31]，可防治血栓、高血脂、高血压，延缓衰老，抗疲劳，提高机体免疫力 [32]。而本研究发现，患者口服小分子肽产品营养补充后，较整蛋白型产品营养状况改善更为迅速和明显，并且表现在机体炎症水平和血气分析的改善。并且根据专家意见[13]，在早期确诊感染无症状时，可直接增加EN 500 kcal，采用经口或鼻饲给予，对增加抵抗力具有作用。王雨等[33]对重症及危重症COVID-19患者进行营养支持的同时，提出患者的营养状况及能量供给方式是一个动态变化的过程，需要我们不断跟进不断调整。因此在重症及危重症患者营养状态改善和病情减轻之后，是否可以继续增加EN以增加患者抵抗力，降低复阳概率是值得去思考和实践的方向。

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