浅谈运动、脑衰老与DNA甲基化的关系

王雨 张树玲

【摘要】衰老是生物体必然的阶段，引起一系列退行性变化，其中，学习记忆能力的下降是机体最高神经中枢—脑衰老的主要变化。适量运动可以提高学习记忆能力从而延缓脑衰老，而目前延缓基因衰老也可达到延缓衰老的目的。本文通过适量运动对脑衰老的作用机制及DNA甲基化对于脑衰老的作用机制的分析研究，进一步探讨适量运动对于延缓基因衰老的作用，从而到达延缓脑衰老的问题。

【关键词】运动;脑衰老;DNA甲基化;海马;前额叶皮质

【中图分类号】R745.1   【文献标识码】A   【文章编号】2026-5328（2021）06-131-03

1.引言

随着现代社会的发展、医学的进步、社会医疗保障的完善，人类寿命不断地延长，致使社会化人口老龄化趋势日益增长。目前认为通过延缓基因衰老可能达到减缓细胞衰老进程，从而延缓机体退行性的过程，同时减少患有各种年龄相关疾病的机率[1]。而运动医学领域中大量研究也证明适量运动能够延缓衰老。适量运动是否通过延缓基因衰老的途径而到达延缓机体衰老的目的？国内外文献罕见报道。本文通过综述运动与脑衰老、DNA甲基化与脑衰老的关系进而猜测运动对DNA甲基化的影响，为以后相关研究提供参考。

2.脑衰老及其生理学基础

衰老是生物体必然的一种自然现象，是机体生理、病理过程和生化反应的复杂过程，是体内外各种综合因素共同作用的结果，包括遗传、环境、营养等因素[2]。机体的衰老主要表现为一系列的退行性变化，其中，脑作为机体的高级调节中枢，它的衰老主要玩表现为脑萎缩，其形态、结构及功能均发生改变，表现为神经元细胞及神经胶质细胞体积萎缩及其数量减少，神经细胞内脂褐素蓄积，突触数量减少，影响突触结构和功能完整性，使其接受和传递信息的能力降低，进而导致反应迟钝、学习记忆、分析能力、判断能力和推理能力等减退[3-4]。其中，认知能力受脑衰老影响最为严重[4]。而空间记忆能力的降低是脑衰老相关记忆损伤的另一表现[4]。

通過磁共振成像和正电子断层扫描发现前额叶皮质与海马脑区的活性的改变与脑衰老相关记忆的改变呈正相关[4]。前额叶皮质在大脑发挥调控执行功能中起重要作用，而注意力、学习记忆、抑制力、认知能力和决策能力均属于执行能力的范畴。有研究表明，前额叶皮质是最容易受脑衰老影响的脑区之一，某种程度上记忆能力的下降的神经基础在此处[5]。而海马作为感觉整合中枢，接收大量的信息传入并处理，联系其他脑区，与已储存信息核对，形成记忆[6]。其中，海马齿状回是受脑衰老影响最严重的区域[7]。

3.运动对脑衰老的影响

运动作为一种条件刺激，可以引起脑形态和功能的改善。运动医学领域大量研究表明，适量有氧运动能够延缓脑衰老的进程。

王贵振[8]等人通过应用4-PTT旱路迷宫观察前额叶切除对沙鼠学习记忆的影响，发现前额叶在空间学习记忆中起重要作用。而研究海马对于探究脑衰老的进程具有十分重要的意义，它是空间记忆的主要脑区[9]，而且对于记忆各种新知识起关键调节作用。谢敏等人利用8周游泳训练提高大鼠空间学习记忆能力，伴有海马和前额叶皮质cAMP含量及cAMP/cGAMP 比值的变化，揭示了运动促进学习记忆能力提高的可能机制[10]。

运动主要影响海马的结构及其功能，大多数研究一般是运动对海马区的神经元细胞的影响，运动对海马区突触和突触可塑性的影响，运动对海马神经递质的影响，运动对神经发生的影响，运动增强了海马的抗氧化能力等方面。Carro[11] 等人研究发现，适量运动能增强海马神经元的活性，有效防止神经元丢失，对海马神经元起一定的保护作用。刘涛等人通过6周游泳运动可以衰老大鼠学习能力，可能是上调NGF、P-Akt和Bcl-2表达，而下调Bax表达，进而减少海马神经元的凋亡[12]。余茜等[13]对脑梗死大鼠通过网屏训练器、滚笼训练器及平衡训练器训练大鼠发现，运动组大鼠健侧海马突触结构参数发生改变，包括海马CA3区突触界面曲率、PSD厚度和穿孔性突触数量均明显增加，进而改善空间学习记忆能力。同时，运动训练还通过改善突触素、mGluR1等水平而引起突触传递的可塑性[14]。宿宝贵[15]等人通过水迷宫训练发现，获得空间辨别性学习记忆功能的大鼠海马区的突触素比对照组多。Chen[16]等研究发现中等强度体育训练可以改善由于年龄增长造成的Syp水平的降低，进而增强海马区突触可塑性。徐波[17]等研究发现长期有氧运动提高了大鼠的学习记忆能力，增强了大鼠海马、前额叶皮质等相关脑区的多巴胺代谢，提示对于大鼠学习记忆可能具有正向调控作用。6周跑台训练后，党胜利[18]等发现衰老大鼠海马、基底前脑及皮质的SOD活性明显增高，MDA和NO含量明显低于衰老组，学习记忆能力显著提高。

4.DNA甲基化与脑衰老

目前认为通过延缓基因衰老可能达到减缓细胞衰老进程，从而延缓机体退行性的过程，同时减少患有各种年龄相关疾病的机率[1]。研究表明，表观修饰在衰老进程中起关键作用，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化，这些修饰对于基因的表达具有十分重要的作用。其中，DNA甲基化是一种没有改变基因的序列，却调控基因功能发生变化的表观遗传学修饰方式[19]，具有调控基因的重要作用。

DNA甲基化的过程是在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase DNMTs） 的作用下，将一个甲基添加的胞嘧啶的5’-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶（5-methylcytosine） 。DNA甲基化模式极其不稳定，机体营养、疾病、衰老等因素都可能影响DNA甲基化的发生水平。有研究证明，衰老动物中的DNA甲基化水平发生了变化，而大脑中DNA甲基化水平的变化，很可能会影响其学习记忆能力[20]。DNA 甲基化可以作为检测衰老的生物标志[21]。尹慧等[22]析人类外周血白细胞中的基因组发现50岁以上组的5–mC含量较50岁以下组的含量低。证明衰老过程中基因组DNA甲基化水平普遍呈现降低的趋势，但衰老细胞中的甲基化水平是不均等的，可能存在某些特定基因的启动子区超甲基化现象[23]。王艳秋研究表明，脑瘫的发生涉及大量甲基化位点表达异常，尤其是与免疫相关通路的基因甲基化存在异常[24]。目前，各种影响DNA甲基化的遗传因素、环境因素已有深入而广泛的研究。近些年，DNA甲基化水平对于衰老的影响成为生命科学领域的研究热点之一。

5.运动对DNA甲基化的影响

机体内某些基因因发生甲基化后而转录沉默，进而使细胞发生退行性改变，甚至出现老年性疾病[23]。新研究发现，运动对2型糖尿病及肥胖症相关基因甲基化水平产生影响[25]。Romi[26]等研究发现，6个月的运动使得人体皮下脂肪全基因组DNA甲基化模式发生变化，包括18个与肥胖和2型糖尿病相关的候选基因。杨风英和牛燕媚[27、28]等人研究发现，运动能改善组蛋白的修饰作用，进而可提高机体控制体重能力和增强对胰岛素的敏感性。Gomez -Pinilla F[29]等人发现，运动降低了BDNF基因启动子区DNA甲基化水平，增强了其基因的转录能力，提高了小鼠脑学习记忆及认知能力。有研究表明，运动训练能够引起肌肉功能关键基因甲基化状态的改变，从而形成良好的表达模式以提高可训练性[30]。Barres[31]等人经35min 强度为80%VO2max的有氧跑台训练后发现人体骨骼肌线粒体功能相关PGC-1 、PAR、PDK4及肌细胞特异增强子2A MEF2A 基因启动子区域内发生了去甲基化的现象。流行病学研究表明，237名女性经过长期太极拳训练与263名无训练女性相比，前者基因组中有6名随年龄增长DNA甲基化状态显著降低[32]。

6.展望

运动作为一种外源性的良好刺激，可以引起脑形态和功能的改善，主要影响前额叶皮质和海马的结构、功能，进而延缓脑衰老。通过上文提示，运动也可以在某种程度上影响基因的表达与调控，对于基因的表达与调控具有一定的表观遗传学修饰的作用。猜测适量运动可能作用于延缓海马或者前额叶皮质有关基因的衰老，而到达延缓脑衰老，但该方面研究甚少。

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作者簡介：王雨（1999.01），女，汉族，河南周口人，本科在读，成都体育学院，分子生物学实验室科研助理 ;  研究方向：运动人体科学;

张树玲（1989.07），女，汉族，河南郑州人，在读博士，成都体育学院运动医学与健康研究所，助理实验师;研究方向：运动干预与健康促进。

成都体育学院  四川成都  610041