帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗乳腺癌的研究

唐茜

摘要：目的：单克隆抗体曲妥珠单抗提高了人表皮生长因子受体2 （HER2）表达，提高了乳腺癌患者的中位无病和总生存期。根据这一进展，一些患者的癌症复发和新的治疗方法需要合理制定。本文的目的就是了解帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗乳腺癌的研究的现状。方法：分析最近的研究，研究HER2阳性乳腺癌药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用。结果：发现在晚期HER2阳性乳腺癌患者中，帕妥珠单抗与化疗和曲妥珠单抗联合使用，可显著改善患者的疾病控制。結论：尽管帕妥珠单抗在术前也提高了反应率，但这尚未转化为总生存率的提高。作者认为，未来的研究应该集中在改进新的生物标志物，以选择患者进行新的治疗

关键词：帕妥珠单抗;曲妥珠单抗;联合治疗;乳腺癌

目前乳腺癌是一个世界性的公共健康难题，是全球最常见的肿瘤之一，乳腺癌是危及女性生命的疾病，是妇女死亡的主要原因。在过去的二十年里，与乳腺癌相关的研究引导我们对乳腺癌的认识取得了惊人的进展，导致了进一步熟练的治疗方法，对乳腺癌的认识、公众的关注以及乳腺成像技术的进步对乳腺癌的识别和筛查产生了积极的影响。在所有恶性疾病中，乳腺癌被认为是导致绝经后妇女死亡的主要原因之一，占所有癌症死亡的23%。

帕妥珠单抗是针对HER2的二聚化结构域和抑制与其它二聚化HER受体同时刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。曲妥单抗结合到跨膜结构域以抑制有丝分裂信号。由于其不同的结合方式，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗具有互补的拟议作用机制。目前的研究中，患者采用帕妥珠单抗加曲妥珠单抗进行治疗，与曲妥珠单抗或者帕妥珠单抗单独治疗或者与其他药物联合治疗相比相比，有显著缓解作用，本文即对这两种治疗药物的联合给药治疗效果进行评估。

1乳腺癌简介

乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界女性因癌症死亡的主要原因。2008年新增乳腺癌病例约138万例，其中近50%的乳腺癌患者和约60%的死亡病例发生在发展中国家，发展中国家面临资源和基础设施方面的限制，这对通过及时识别、诊断和管理改善乳腺癌生存结果的目标构成挑战[1]。

不同的现代药物和手段被用来治疗乳腺癌，但是使用雷洛昔芬或他莫昔芬等抗雌激素药物治疗乳腺癌可能会避免患乳腺癌的可能性增加;双乳手术是减少女性罹患癌症几率的一种额外的预防措施。对于已确诊为乳腺肿瘤的患者可以采取不同的治疗策略提高患者生活质量和生存率，如靶向治疗、激素治疗、放疗、手术和化疗[2]。

2帕妥珠单抗与曲妥珠单抗

2.2曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种重组单克隆抗体，通常被认为与HER2细胞外部分的IV域结合，然而，与HER2的相互作用是复杂的，其作用机制并不局限于下调HER2蛋白HER2表达和失活AKT通路，这一途径通常被解释为什么HER2+细胞对HER2靶向治疗产生耐药性，这意味着Pi3k、mTOR、RAS和RAF的突变为的药物开发提供了合理靶点。

曲妥珠单抗被认为可以抑制HER2脱落，因为它通过与HER2结合而在空间上阻碍了金属蛋白酶进入切割位点。通过比较基线和手术时的血清标志物水平，结果显示，研究中sHER2的水平均下降。

2.1帕妥珠单抗

帕妥珠单抗最初被称为2C4，和曲妥珠单抗一样，也是一种单克隆抗体，但它是专门针对HER2细胞外结合域的一个单独的表位开发的，比曲妥珠单抗离细胞膜更远。帕妥珠单抗靶向HER2蛋白作为辅助受体，并抑制HER跨膜蛋白家族成员之间的二聚过程，该过程导致下游细胞内信号通路的激活。

帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体获得HER2受体，并与曲妥珠单抗一样激活ADCC。然而，与曲妥珠单抗不同，帕妥珠单抗结合二聚体HER2的结构域，阻止其与其他成员的二聚体形成她的衍生物。

3帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗

帕妥珠单抗单药治疗对转移性乳腺癌的活性有限，但早期研究表明，联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和细胞毒性化疗与疾病控制和可控制的毒性相关。

2019年NCCN指南已推荐TCHP方案作为HER-2阳性乳腺癌的一线治疗方案，TRYPHAENA试验中，TCHP方案的pCR率高达66.2% ，但目前国内尚无早期乳腺癌新辅助治疗中应用TCHP方案的疗效及安全性的报道。

有研究对10例浸润性乳腺癌患者接受TCHP新辅助治疗方案，其中8例为pCR， pCR率80%，高于本中心前期研究TCH方案39%的pCR率[3]。国外KRISTINE试验3年的随访结果证实，TCHP方案能有效降低复发转移事件的发生率。

2017年，曲妥珠单抗进入医保目录，推动了我国HER-2阳性乳腺癌临床规范化治疗的进程，使得许多原本因费用高昂而错失靶向治疗的患者因此获益。2020年1月起，帕妥珠单抗也即将降价并进入医保目录。尽管一些研究者认为帕妥珠单抗的益处在术前已被证实，但许多人认为需要在术后进行更大规模的研究。

4结论

在曲妥珠单抗治疗中加入帕妥珠单抗可改善早期乳腺癌患者的预后。在因淋巴结受累或激素受体阴性而复发风险较高的患者中，治疗效果最明显。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在HER2蛋白上不同的结合位点为双阻断提供了理论基础，这在随机三期临床试验中得到了有效证明。临床试验结果表面，结合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双重HER2阻断已经成为一线转移性治疗的标准，尽管在以曲妥珠单抗为基础的化疗方案中加入帕妥珠单抗提高了术前的缓解率，但最近临床III期研究显示，帕妥珠单抗的疗效有限，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合使用似乎不会显著增加心脏毒性的风险，但是腹泻、嗜中性白血球减少症和贫血的发生率也有所增加。

参考文献：

[1]黄弘伟.曲妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌的临床进展探析[J].中国社区医师，2021，37（04）：8-9.

[2]程元甲，徐玲，叶京明，张虹，张爽，刘荫华，李宗翰.帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗在早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效评价[J].中华临床医师杂志（电子版），2020，14（05）：344-348.

[3]刘潇. 基于模拟表位肽聚合物的曲妥珠单抗纯化检测新技术研究[D].暨南大学，2020.