糖尿病视网膜病变应用康柏西普治疗的临床疗效分析

侯春婷，侯范，李富强，朱宇

1.第964医院眼科，吉林 长春 130062；2.吉林大学第二医院眼科，吉林 长春 130000

因糖尿病所致视网膜病变属糖尿病高发并发症类 型，与眼部微血管循环受阻有密切关联。据世卫组织发布的全球视力调查研究报告显示，不可逆视力丧失位居首位的诱因并非外伤所致眼部受损，而是因糖尿病视网膜病变所致的视力受损所致，继续予以细分，以增生性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy,PDR）影响最为显著，故受到临床高度重视[2]。针对眼科临床，当前常用血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）对微血管整体结构进行干预，其中康柏西普为代表性用药。其具备抑制病理性血管增生与减低术中出血量的临床效果；通过减少积血产生，也可减低术后相关并发症发生率，提升临床疗效。为验证血管内皮生长因子类药与微创玻璃体术式相结合应用的临床有效度，选取该院于2018年3月—2020年9月行玻璃体切除术的糖尿病视网膜病变患者98例（116只眼）开展平行数据比对分析，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取行玻璃体切除术的糖尿病视网膜病变患者98例（116只眼），依照术前是否注射康柏西普治疗分设联合组[n=50（59只眼）]和单一组[n=48（57只眼）]。联合组平均年龄（55.87±8.49）岁；男性28例（34只眼），女性22例（25只眼）。单一组平均年龄（56.31±8.12）岁；男性25例（29只眼），女性23例（28只眼）。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：增生膜生长且累积黄斑致使视网膜局部脱离者；增生膜生长但未累积黄斑，伴有视网膜前出血及玻璃体大量积血者；可持续完成6月随访者。排除标准：曾行玻璃体腔内抗血管内皮细胞生长因子类药注射者；曾行内眼手术者（不含白内障）；玻璃体积血较严重，无法获得眼底有效手术视野者。该研究已获得第964医院眼科伦理委员会批准，家属均签署知情同意相关法律文书。

1.2 方法

1.2.1 玻璃体切除术 两组患者均由同一组手术医师开展，对照组患者行25 G微创玻璃体切除术治疗，详细内容如下①麻醉：由同一组麻醉医师行眼部阻滞球后，球周局部麻醉后可行玻璃体切除治疗；②25 G套针置入：借助非接触式广角三通道镜辅助置管，以视网膜为平面，保持套管针与视网膜平面20～30°角度后穿刺，穿刺中心位点应穿越睫状体平坦部，途径睫状体平坦部、玻璃体腔、巩膜板，确保达到最佳视网膜、纤维膜剥离距离处为准；③套管内容物插入：将剥离器具导管及玻璃体切割头置入，随后即可行增生视网膜组织、血管、纤维膜剥离。

针对术中下述特殊情况，予以特殊处理：①若3层组织紧密相连，难以分离，则需将玻璃体切割头进一步深入，插至纤维膜下方，行物理手段人工切割分离；②术中出现视网膜裂孔：激光包饶处理，封闭裂孔空间，通常以2～3圈激光照射即可；③术中视网膜出血：采用操作较为便捷的电凝止血法，针对干扰手术视野的球内积血，需事先应用笛形针吸净积血，并去除影响止血的物质结构如玻璃体皮质等，随后点凝止血。④术中合并视网膜前膜增生和（或）牵拉性视网膜脱离者：首先行视网膜全光凝术，其次以硅油为内容物向其中填充；⑤术中玻璃体难以保存情况处理：通常情况下尽量保留玻璃体，难以实现者可行叠加术式，白内障超声乳化摘除术。

术后处理：①常规处理：睫状肌麻痹、活跃瞳孔、抗炎抗感染处理；②行硅油填充术患者术后干预：保持硅油填充状态持续3～6月后取出即可；③眼部保护处理：应用硫酸阿托品及地塞米松软膏涂抹后，包扎并行眼罩覆盖；术后体位保持：嘱患者保持面向下体位时间持续1月。

1.2.2 玻璃体腔内康柏西普注射 药物选取康柏西普（国药准字S20130012；规格：10 mg/mL）联合组行玻璃体切除术的步骤与上一致，但需于术前预先行康柏西普玻璃体腔注射，具体操作如下：①术前常规处理。依照内眼手术方式保持患者平卧位，对患者结膜囊行重洗消毒处理后行表麻干预；②进针位点选择。确定药物注射穿刺位点，取睫状体平坦处进针注射；③注射后处理。取无菌棉签行3 min按压，待状态稳定后，涂抹抗生素软膏后包扎，并覆眼罩，保持避光状态；④眼压检测。于次日晨起测量患者眼部前后节、眼压情况，并加用抗感染滴眼液左氧氟沙星干预；持续干预3～4 d，随后可行玻璃体切除处理。

1.3 观察指标

1.3.1 术中一般指标 ①手术时间；②术中电凝止血率：统计行电凝止血眼睛只数，并换算成百分比形式；③医源性视网膜裂孔发生率：统计医源性视网膜裂孔眼睛只数，以百分比形式表达。

1.3.2 术后一般情况 ①术后需填充硅油眼睛只数：统计术后6月内填充硅油眼睛只数；②术后再出血率：统计术后1周及术后2月再出血眼睛只数；③最佳视力水平：借助标准对数视力表检查。检查为4.0以下视力人群，采用手动指数对应法确定视力水平。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料的表达方式为（），组间差异采用t检验,计数资料的表达方式为[n（%）]，组间差异采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术中一般指标及术后一般情况对比

联合组术中电凝止血率、医源性视网膜裂孔发生率较对照组少，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组术后再出血率、硅油填充比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组术中一般指标及术后一般情况对比[n（%）]

2.2 两组手术时间及最佳视力水平对比

联合组手术时间为（58.71±1.71）min，较对照组的（106.26±23.24）min更短，差异有统计学意义（P＜0.05）。术前两组最佳视力水平差异无统计学意义（P>0.05），但术后研究组较对照组矫正视力水平更佳，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组手术时间及最佳视力水平对比

表2 两组手术时间及最佳视力水平对比

指标时间联合组[n=50（59只眼）]单一组[n=48（57只眼）]t值 P值最佳视力水平术前术后手术时间（min）1.86±0.48 4.09±0.42 58.71±1.71 1.87±0.61 3.93±0.41 106.26±23.24 1.371 2.075 15.674 0.173 0.040＜0.001

3 讨论

糖尿病视网膜病变为临床常见糖尿病并发症，因眼部组织微血管病变所致进展性牵拉型视网膜脱离、增生膜形成及玻璃体积血等症状为造成患者视力持续性下降本质因素。随着现代微创医学的不断发展，以高精度为特征的微创玻璃体切除术被临床广泛引入应用[1-2]。但因其仍属有创手术范畴，玻璃体积血、术中出血、增生膜剥离困难、医源性损伤事件均时有发生，但通过调控微血管的生长进程，可在一定程度上提升患者预后转归水平。疾病治疗当前多以手术剥离切割、吸净积血治疗方式为主。该手术重难点之一在于：精准分离视网膜与玻璃体纤维血管增生膜同时，降低医源性裂孔发生率，彻底接触视网膜牵拉[3]。鉴于25 G微创玻璃体切除术对术中操作精准度要求极高，若切割位点偏差，易伤及眼部组织新生血管，出现术中出血，玻璃体积血等影响手术视野清晰度的医源性损伤事件发生，不仅影响手术进程，对疾病预后也有显著影响。对于术中不可避免的出血点，为减少再出血量，可采用电凝凝血[4]。电凝次数适宜止血质量高，但次数过多定会增加眼部组织凝固性损伤表现，手术器械反复进出摩擦术中切口边缘，又将提升潜在切口并发症并发可能。若目标止血点位于新生微血管较为丰富的视盘表面时，传统电凝止血方案不适宜应用，目前适配的止血方式尚未被提出，中止手术常为备选方案[5]。

从眼部组织微血管生长机制入手，抑制新生血管生长，减少术中切割血管数，即可减低术中出血。当前临床可达到上述效能的药物为抗血管内皮生长因子。强有力文献证实，于玻璃体切割术前注射抗血管内皮生长因子类药（雷珠单抗或贝伐单抗）能有效减少视网膜增生膜处新生血管数量，相较于单一手术，术前联用药物对降低术中出血量效果显著[6]。基于此，我国科研人员在上述药物基础上，持续深入研究，推出了药效与雷珠单抗或贝伐单抗一致，但药物经济学评价指数更高的I类新药：康柏西普。活性成分本质为一类人工重组蛋白，取Fc片段（人免疫球蛋白）+人血管内皮生长因子受体1，2相互融合即可获得[7]。从蛋白层面抑制人血管内皮生长因子受体表达，活性成分进入人体后，康柏西普充足融合蛋白率先与人血管内皮生长因子受体相结合竞争位点，部分生长因子无法与受体结合，干扰其生物学功能表达进程，达到抑制增生膜血管新生及血管内皮增殖效能[8]。该研究表明，联合组手术时间显著短于单一组，且术中电凝止血率与医源性视网膜裂孔发生率均小于单一组（P＜0.05）。解释上述原因：术前3～4 d预先于玻璃体腔内注射康柏西普，可充分发挥药物作用起到显著消退纤维血管膜新生血管的作用，故可减少术中出血量，降低术中电凝止血率[9]。分析手术时间缩短的可能原因：①术中出血量较少，可减少电凝止血次数节省手术时间，也有助于医师获得清晰视野；②康柏西普在促进新生血管膜去血管化时，诱发周围膜组织同步收缩，在既有占位空间体积不变的情况下，因收缩可构建视网膜与增殖膜两者间的腔隙空间，术中行两膜分离时，即可减少出血，获得高度清晰视野，也可便于两膜剥离，提供充足切除空间。

25 G微创手术中，产生医源性裂孔的主要原因为在切割刀处理机化条索及玻璃体视网膜粘连组织处时，传递至视网膜处牵拉力诱发裂孔形成[10]。当两膜间形成一定空隙时，即可消除视牵拉力，也就减少了医源性裂孔产生的危险因素，利于患者预后转归[11]。

糖尿病视网膜病变玻璃体切除术后高发出血时间点集中在术后一周及术后2月后。术后1周出血可能原因与低眼压、术中残留血管断端、膜组织止血不充分有关[12]。而术后2个月后出血可能原因与患者自身血糖控制不稳，新生血管膜增生、前玻璃体增生有关[13]。该研究表明，联合组与单一组术后再出血率差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能与手术收尾阶段玻璃体腔生理盐水冲洗，致使康柏西普浓度显著降低有关。这一结果提示，康柏西普注射并不能降低术后玻璃体腔再出血率[14]。

该研究表明，两组术后硅油填充比率无显著差别，故可根据患者自身机体状况决定是否行硅油填充术。术后玻璃体腔内填充硅油，目的在于降低腔内人血管内皮生长因子浓度水平，抑制术后新生血管增生，可降低术后再出血率[15]。得益于硅油的生物惰性，填充内容物对玻璃体组织细胞正常新陈代谢进程无影响；另外由于硅油的高表面张力及高疏水性特点，可提供辅助力促进视网膜复位，促进患者早期康复。故临床可针对面向下体位患者玻璃体腔内行硅油填充，利用向上张力，抵消重力作用造成的视网膜复位进程受阻[16]。

该研究表明，术后6月后，联合组最佳矫正视力水平高于单一组（P＜0.05）。这可能与术中应用电凝次数少，手术器械未反复进出切割口，医源性裂孔发生例数少有关，上述因素共同促进患者术后快速转归。但仍需注意的是，虽然康柏西普在抑制新生血管增生方面疗效显著，但并不是行玻璃体清除术患者均需应用此药[17]。是否应用还需考察患者增生膜新生血管增生度确定，若增生膜本已处于缺血状态，应用康柏西普后会诱发视网膜缺血程度进一步加剧，提升视网膜与增生膜相互间的联结紧密水平，故医师与用药前需根据实际情况斟酌[18]。

综上所述，于糖尿病视网膜病变中应用康柏西普玻璃体腔注射辅助手术，可减低术中出血量及医源性裂孔发生率，缩短手术时间，于视力矫正水平有显著增益。