肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的临床特点及防治研究

王文娟，张 国，余 雷，蒋小辉，崔旭东，黄雪莲，罗丽花，梁运啸

肝硬化及其并发症是全球慢性肝病患者主要的死亡原因，近年来肝硬化的发病率依然呈上升趋势[1-3]。门静脉高压是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，是失代偿期肝硬化的重要表现之一，临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)、GOV出血和肝性脑病等[4-6]。实际上，肝纤维化、肝硬化是一种动态的潜在可逆性疾病，不同临床分期肝硬化患者的生存预测因子和病死率有明显差异[7]。GOV出血是失代偿期肝硬化严重并发症之一，其年发生率为5%～15%，6周病死率可达20%[5]。因此，早期诊断并评估GOV，尤其是高出血风险静脉曲张，认识肝硬化患者发生GOV出血的临床特点及危险因素，早筛、早诊、早防、早治，可能是降低肝硬化门静脉高压GOV出血患者病死率的关键。目前指南[8]推荐一级预防方案中高出血风险的中、重度食管静脉曲张患者应用非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blocker,NSBB)或食管静脉曲张套扎术(esophageal variceal ligation,EVL)预防首次出血；二级预防为NSBB联合内镜治疗，目标是预防静脉曲张再出血。其中NSBB能阻止代偿期肝硬化患者向肝硬化失代偿期进展，进而降低肝硬化患者病死率[9-11]。二者在预防肝硬化所致的GOV首次出血具有相似的疗效[12]。本研究的目的是探讨肝硬化门静脉高压GOV出血的临床特点及危险因素，并探讨一级预防、二级预防管理模式在预防GOV再出血作用。

1 对象与方法

1.1研究对象 回顾性分析2018年1月至2020年12月在广西壮族自治区人民医院消化内科住院的具有完整病历资料的肝硬化患者330例。其中，肝硬化门静脉高压非GOV出血患者138例，首次出现GOV出血患者105例，GOV再出血患者87例。排除非门静脉高压GOV出血及GOV内镜下治疗后排胶溃疡所致的上消化道出血。

1.2研究方法

1.2.1 评价指标 收集入组患者的临床资料，包括性别、年龄、病因、并发症[GOV、GOV出血及次数、腹水及感染(包括自发性细菌性腹膜炎、肺部感染、泌尿系感染、胆系感染等)]、合并症(包括高血压、糖尿病等)、治疗(一级预防方式、二级预防方式)及血常规、肝功能、肾功能、凝血、生化指标。肝硬化患者的肝脏储备功能评估采用Child-Pugh分级，其分级标准见表1。

表1 肝硬化患者Child-Pugh分级标准

1.2.2 诊断标准 肝硬化的诊断基于肝脏病理活检或者实验室检查、肝脏影像学及门静脉高压的症状(如脾大、腹水、食管静脉曲张等表现)。慢加急性/亚急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)符合中华医学会感染病学分会/肝病学分会联合制定的《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[13]诊断标准。

1.2.3 随访终点 (1)住院死亡或肝脏移植；(2)出院后42 d及6个月。

1.2.4 血常规、肝、肾生化及凝血指标测定 血常规采用XN-1000血球仪(日本，Sysmex公司)测定，血清肝、肾生化指标采用全自动生化分析仪(ADVIA2120，西门子公司)测定，包括丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清钾(serum potassium,K)、血清钠(serum sodium,Na)、血清氯(serum chloride,Cl)；凝血指标[凝血酶原时间(prothrombin time,PT)及凝血酶原活动度]采用全自动凝血分析仪(CA6000，日本Sysmex公司)测定。

2 结果

2.1肝硬化门静脉高压非GOV出血组与首次GOV出血组临床资料比较 肝硬化门静脉高压非GOV出血组和首次GOV出血组的性别、Child-Pugh分级、感染、TBil比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 肝硬化门静脉高压非GOV出血组与首次GOV出血组临床资料比较

2.2肝硬化门静脉高压患者GOV出血发生的危险因素分析结果 将表2中有统计学意义的指标进行多因素logistic回归分析显示，Child-Pugh分级、感染是肝硬化门静脉高压GOV出血的独立危险因素。见表3。

表3 肝硬化门静脉高压GOV出血多因素logistic回归分析结果

2.3肝硬化门静脉高压患者GOV出血管理与治疗情况

2.3.1 一级预防管理与治疗情况 192例肝硬化门静脉高压GOV出血患者一级预防管理中，既往接受一级预防患者21例(10.94%)，其中接受NSBB药物治疗6例(3.13%)，包括普萘洛尔治疗5例(2.60%)，卡维地洛治疗1例(0.52%)；经内镜治疗15例(7.81%)，包括单纯EVL 8例(4.17%)，单纯胃底组织胶5例(2.60%)，联合治疗2例(1.04%)；介入治疗0例(0.00%)。见表4。

2.3.2 二级预防管理与治疗情况 192例肝硬化门静脉高压GOV出血患者二级预防管理中，既往接受二级预防患者125例(65.10%)。其中经NSBB药物治疗18例(9.38%)，包括普萘洛尔治疗15例(7.81%)，卡维地洛3例(1.56%)；内镜治疗69例(35.94%)，包括单纯EVL 28例(14.58%)，单纯胃底组织胶6例(3.13%)，联合治疗35例(18.23%)；介入治疗56例(29.17%)，包括单纯经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portal shunt,TIPS)17例(8.85%)，联合治疗39例(20.31%)。见表4。

表4 肝硬化门静脉高压GOV出血患者管理与治疗情况[n(%)]

2.3.3 肝硬化门静脉高压GOV出血患者的再出血情况 192例肝硬化门静脉高压GOV出血患者，接受内镜治疗患者69例，42 d再出血3例(4.35%)，6个月再出血12例(17.39%)；接受介入治疗56例，42 d再出血0例(0.00%)，6个月再出血1例(1.79%)。两种预防管理方法对42 d再出血影响差异无统计学意义(χ2=0.984，P=0.321)，6个月再出血差异有统计学意义(χ2=8.079，P=0.004)。首次出血组患者接受内镜治疗的患者40例，42 d再出血1例(2.50%)，6个月再出血7例(17.50%)；接受介入治疗29例，42 d、6个月再出血0例。两种预防管理方法对42 d再出血影响差异无统计学意义(χ2=0.267，P=0.871)，6个月再出血差异有统计学意义(χ2=5.648，P=0.018)。GOV再出血患者87例(26.36%)，其中再出血组中患者出血次数2次58例(66.67%)，出血次数3次15例(17.24%)，出血次数>3次14例(16.09%)。再出血组患者接受内镜治疗的患者29例，42 d再出血2例(6.90%)，6个月再出血5例(17.24%)；接受介入治疗27例，42 d再出血0例，6个月再出血1例(3.70%)。两种预防管理方法对42 d、6个月再出血影响差异无统计学意义(χ2=1.931，P=0.165；χ2=2.679，P=0.102)。

3 讨论

3.1门静脉高压是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加，门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、GOV、GOV出血和肝性脑病等[4-6]。门静脉高压是肝硬化失代偿期的重要表现之一，其严重并发症影响了肝硬化患者的生活质量和长期预后[4]。GOV出血年发生率为5%～15%，6周病死率可达20%，GOV出血是肝硬化患者死亡的主要原因[5]。因此，GOV出血的防治依然是门静脉高压患者管理的难点和研究的热点。

3.2门静脉高压(尤其是早期无症状性门静脉高压)的诊断和监测是肝硬化等终末期肝病治疗链中最重要的环节之一。GOV患者发生肝功能失代偿的风险和病死率均显著高于无GOV患者[5]，代偿期肝硬化患者首先应确定是否存在GOV[8]。一级预防的目的是防治静脉曲张的形成、进展及出血。而在二级预防管理中，卡维地洛在提高患者生存率优于普萘洛尔[14]。本研究发现192例肝硬化门静脉高压GOV出血患者中，既往一级预防接受NSBB药物治疗或内镜治疗的患者有21例(10.94%)，提示NSBB药物或EVL被应用于肝硬化门静脉高压患者静脉曲张高出血风险的一级预防率非常低；既往二级预防接受NSBB药物治疗仅占9.38%，与西藏地区肝硬化门静脉高压食管静脉曲张筛查数据相似[15]。不管是一级预防还是二级预防，NBSS应用依然十分局限。因此，重视及加强肝硬化门脉高压GOV患者一级预防的管理，进行GOV的一级预防，尤其是高出血风险静脉曲张，加强GOV出血二级预防管理，特别是NSBB应用，强调门静脉高压GOV的早筛、早防。

3.3急性GOV出血停止后的患者再次出血和死亡的风险较大，特别是对于未进行二级预防治疗的患者，1～2年内再出血率高达60%～70%，病死率达33%[5]，本研究中GOV再出血患者占45.31%。GOV是肝硬化门静脉高压症患者最相关的门静脉系统分流症状，其程度随着肝硬化进展而增加[4]。Child-Pugh分级综合凝血功能、胆红素、ALB、腹水、肝性脑病5个要素，更为全面地反映了肝硬化患者肝功能储备状态，随着肝功能的恶化，门静脉压力升高，肝脏储备功能进一步下降，出现肝硬化门脉高压GOV出血风险高。本研究发现Child-Pugh分级、感染是肝硬化门静脉高压GOV出血的独立危险因素，这与既往研究[16-18]肝硬化门静脉高压GOV出血的危险因素包括Child-Pugh C级、细菌感染等相似，这可能与细菌感染释放内毒素入血，而肝硬化患者清除内毒素的能力受损，引起炎症介质广泛激活，炎症级联反应增加血管活性物质的释放，导致曲张的静脉压力增加，同时致血小板功能紊乱，凝血和纤溶系统的激活、初期止血受损相关[17-18]。认识肝硬化门静脉高压GOV出血的危险因素，早期预防与治疗，可能是降低肝硬化GOV出血患者病死率的关键。

3.4对于肝硬化门静脉高压GOV出血的患者，研究表明根除曲张静脉可明显降低静脉曲张再出血率和再住院治疗率[19]。本研究192例肝硬化门静脉GOV出血患者中内镜治疗69例(35.94%)，介入治疗56例(29.17%)，门静脉高压出血二级预防管理中TIPS治疗率及内镜治疗率较一级预防高，本中心在肝硬化门静脉高压管理中二级预防管理明显优于一级预防。EVL能有效地降低肝硬化门脉高压患者食管静脉曲张的程度，降低再出血率、复发率、手术率和病死率[20]。而TIPS是通过在肝静脉与门静脉之间的肝实质内建立分流道，从结构上显著降低门静脉阻力，是降低肝硬化患者门静脉压力的关键措施之一，对于GOV出血疗效明确[21-22]。TIPS联合胃冠状静脉栓塞术明显降低患者发生再出血的风险[23]。本研究中肝硬化门静脉高压GOV出血的患者接受介入治疗56例(29.17%)，止血有效率为100%，TIPS在预防复发出血优于内镜治疗，与既往研究TIPS止血有效率、预防复发出血[5，24]等研究结果相似。肝硬化门静脉GOV出血本质是门静脉高压所致，肝静脉压力梯度(hepatic vein pressure gradient,HVPG)作为评估门静脉压力的有效手段[25]，本中心研究尚缺乏HVPG指导下门静脉高压患者GOV出血二级预防的管理，仍有待进一步改善。优化二级预防管理方案，改善门静脉高压，强调门静脉高压的早诊、早治。

3.5肝硬化门静脉高压GOV出血具有发病率高、出血量大、病死率高的特点，应加强早筛、早诊、早防、早治策略。一级预防是基石，重视NSBB应用；二级预防可选择单用药物联合内镜治疗，TIPS治疗可作为治疗失败后的备选方案，重视HVPG在二级预防中的评估，早期识别肝硬化门静脉高压GOV出血的危险因素，加强患者宣教，提高患者依从性亦是关键。原发疾病治疗应贯穿始终，改善肝纤维化，降低门静脉压力是关键。肝硬化门静脉高压GOV出血的预防及治疗进入多学科诊疗模式，应倡导多学科团队的参与，重视门静脉高压防治的全病程管理，以使患者获益最大化，改善其预后。