非结核分枝杆菌肺病的研究进展

金 丛(综述)，王镇山(审校)

非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)系指除结核分枝杆菌复合群(包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae和mungi分枝杆菌)和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称。NTM肺病是指人体感染NTM后引起相关组织、脏器的病变[1-3]。NTM肺病是最常见的NTM病，引起NTM肺病的主要菌种有鸟分枝杆菌复合群(M.aviumcomplex，MAC)、脓肿分枝杆菌复合群(M.abscessuscomplex,MABC)、堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌及玛尔摩分枝杆菌等，还能发生同时感染2种及以上NTM菌种的情况[1-2，4-5]。

1 NTM肺病的流行病学特征及危险因素

1.1流行病学特征 NTM主要在自然界中生存，如水、土壤、灰尘等，一般为条件致病菌，人与动物皆可感染。水和土壤是NTM肺病的主要传播途径，传统的观点认为，NTM肺病一般不会出现动物传染给人以及人传染给人，人或动物患有NTM肺病是从环境中感染所致[1-2]。因为NTM肺病患者可以长期释放NTM，理论上人与人之间传播是可以存在的。近年有研究[6-7]显示MABC肺病可出现人传人，特别在囊性肺纤维化患者中，传播途径可能是污染物或气溶胶，应引起高度重视。同时有研究[8]显示，虽然不同区域的NTM肺病流行病学资料有显著差异，但是总体发病率均为逐年升高趋势，NTM肺病需引起广泛关注。

1.2危险因素 NTM肺病易出现在患有肺脏基础疾病的人群，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、肺结核、囊性纤维化、肺泡蛋白沉着症、尘肺、胸廓畸形、胸部肿瘤、肺移植术后及机械通气等[9-10]；也可发生于有免疫缺陷的人群，如长期使用免疫抑制剂、抗生素或抗肿瘤坏死因子药物等[11-12]；其他人群如存在食管动力障碍、类风湿性关节炎、维生素D缺乏症、营养不良、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂、关节伸展过度及绝经期女性等因素也可对NTM肺病易感[1-2，13-14]，但其机制尚未完全阐明。同时长期接触富含NTM的环境，也可增加其NTM的患病率。

2 NTM肺病的发病机制及病理变化

2.1发病机制 NTM主要经过呼吸道侵袭人体，和结核病(tuberculosis，TB)有相似的致病过程。初期感染NTM时，中性粒细胞捕获并消灭绝大多数NTM，巨噬细胞可吞噬剩余NTM。剩余NTM在其体内生长繁殖，溶酶体酶溶解其中部分NTM，NTM菌体成分及抗原产物被转运到局部的淋巴结，经过一系列途径激活各类效应细胞排出各类细胞因子，从而产生由CD4+T细胞等介导的免疫反应及迟发型变态反应[1]。

2.2病理变化 NTM肺病的病理变化与TB多具共同性，二者难以区分。与TB相比，NTM肺病表现为更弱的机体组织反应、更轻的病变程度、更少的干酪样坏死及更常见的纤维化[1-2，15]。NTM肺病组织学分为4种类型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型和其他类型(包括肺气肿、肺不张、肺纤维化等)[1-2]。NTM肺病组织学病理变化分3种：(1)渗出性反应(以淋巴细胞、巨噬细胞浸润及干酪样坏死为主)；(2)增殖性反应(以类上皮细胞、朗格汉斯细胞性肉芽肿形成为主)；(3)硬化性反应(以浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞萎缩和胶原纤维增生为主)。NTM肺病组织可出现坏死及空洞，常见于双肺胸膜下的多发性或多房性薄壁空洞，空洞坏死层较厚且较稀软，这是有别于结核空洞之处[1-2，15-16]。

3 NTM肺病的诊断

3.1临床表现 NTM肺病是慢性病，任何年龄均可发生，女性多于男性，男女比例为1∶(2～3)，老年居多，尤其多见于绝经期妇女[1-2，13]。多数患者起病隐匿，病变缓慢，多表现为肺脏基础疾病加重；也可表现为急性起病。NTM肺病与TB的临床症状类似，包括全身中毒症状及局部损害，其前者轻于TB；部分与其已存在的基础疾病症状相混合。NTM肺病的临床症状存在较大区别，有的患者可无任何症状或仅出现咳嗽等症状，由体检发现，其胸部影像学病灶可较长时间无变化或时好时坏；有的患者病情发展迅速，表现出明显症状如咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难、咯血、胸痛、低热、盗汗、乏力、消瘦及萎靡不振等，胸部影像学病灶可迅速发展、多发浸润、空洞改变，临床表现重；还会出现胸膜、心包侵袭受累，引起胸腔及心包积液[17-18]。

3.2实验室检查

3.2.1 涂片显微镜检查 大部分实验室使用直接涂片联合萋尼氏染色的检查方式[19]。目前推荐采用荧光染色法。

3.2.2 分离培养 液体培养及固体培养皆可，为了提高培养结果的阳性率，推荐二者联合应用。

3.2.3 菌种鉴定 包括对硝基苯甲酸选择性培养基法、MPB64抗原检测法和分子诊断技术。其中分子诊断技术中的基因测序为鉴别NTM最精准的方式[20]。

3.2.4 药物敏感性试验 应用表型药敏试验，主要以液体培养基为基础，可以为临界浓度法，也可以为最低抑菌浓度检测法[21]。因为相关的临床病例评价少，体外药敏试验的结果与临床疗效之间的关系尚不明确[1]。

3.3影像学表现 NTM肺病的影像学类型主要为纤维空洞型和结节性支气管扩张型，这2种类型表现也可能相重叠[1]。其中后者是较有特征性的NTM肺病影像学表现[22]。X线胸片常表现为片状炎性渗出改变、薄壁空洞影(单发或多发)、纤维硬结灶、轨道征及蜂窝影等，而较少表现为球形病变、胸腔及心包积液等。病变好发部位为上叶尖段和前段、右肺中叶及左肺舌叶[1-3，23]。胸部CT尤其为高分辨率CT(HRCT)可以呈现更清晰的影像学信息。病变好发部位为双肺上叶，同时靠近胸膜，伴有局部胸膜增厚，胸部CT表现包括结节影、斑片影、小斑片样实变影、空洞影(特别为多发、薄壁空洞)、支气管扩张、树芽征、磨玻璃病灶、线状及纤维条索灶、肺气肿、肺体积缩小等多见，较少出现胸膜肥厚粘连、心包积液、纵隔淋巴结肿大，有可能出现多种病变表现互相重叠[14，18，23]。HRCT示多于5个肺叶出现支气管扩张、支气管炎，特别为同时有叶性实变影及空洞影，则提示患有NTM肺病的可能性大[22]。

4 NTM肺病的治疗

4.1NTM肺病常见的药物治疗

4.1.1 MAC肺病 MAC是NTM肺病的主要菌种，其治疗方案：(1)针对肺部有结节性病灶、支气管扩张(不伴空洞)及对每日治疗不能耐受的患者治疗方案：阿奇霉素500～600 mg/次或克拉霉素1 000 mg/次+乙胺丁醇25 mg/(kg·d)+利福平600 mg/次，口服，3次/周，疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，24-26]。(2)针对病变严重进展者、有纤维空洞形成、严重的结节性病灶及支气管扩张症患者治疗方案：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1 000 mg/d(体重<50 kg时用500 mg/d)+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)+利福平450～600 mg/d(体重<50 kg时用450 mg/d)，1次/d，口服；疗程初期3个月联合使用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入，疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，27-28]。(3)针对大环内酯类耐药患者治疗方案：利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)+异烟肼300 mg/d+莫西沙星400 mg/d或环丙沙星1 000 mg/d，口服；疗程开始3个月联合使用阿米卡星，整个疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，27-29]。(4)针对治疗6个月后失败的患者治疗方案：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1 000 mg/d+利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)，口服；加用阿米卡星脂质体吸入混悬液590 mg/次，1次/d，雾化治疗；疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，27，30]。

4.1.2 MABC肺病 治疗方案分为初始阶段和延续阶段[1-3，31-32]：初始阶段常用一种大环内酯类(阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服)联合3种静脉滴注药物[阿米卡星15 mg/(kg·d)，1次/d；替加环素50 mg/次，2次/d；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d]；大环内酯类耐药患者，可用阿米卡星+替加环素+亚胺培南/西司他丁+头孢西丁，静脉滴注。该阶段至少1个月以上，建议可延长至3～6个月。延续阶段常用阿米卡星雾化吸入制剂(400 mg/次，2次/d，雾化吸入)+一种大环内酯类(阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服)，同时联合4种口服药物(利奈唑胺600 mg/d；米诺环素100 mg/次，2 次/d；环丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d；利福布汀300 mg/d或氯法齐明100～200 mg/d或复方新诺明960 mg/次，2次/d)；若大环内酯类耐药患者，除大环内酯类不能使用外，其他治疗方案相同。该阶段疗程直至痰菌转阴后至少12个月。

4.1.3 堪萨斯分枝杆菌肺病 (1)利福平敏感治疗方案：利福平450～600 mg/d(体重<50 kg时用450 mg/d)+乙胺丁醇15mg/(kg·d)+异烟肼300 mg/d或克拉霉素500～1 000 mg/d(体重<50 kg时用500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，31-32]。(2)利福平耐药治疗方案：克拉霉素或阿奇霉素+莫西沙星+氯法齐明或利奈唑胺+乙胺丁醇，口服；疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，33-34]。

4.1.4 蟾分枝杆菌肺病 (1)轻中度蟾分枝杆菌肺病(如病灶无空洞、病变局限、临床症状轻、涂片阴性)的治疗方案：克拉霉素500～1 000 mg/d(体重<50 kg时用500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d+利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(体重<50 kg时用450 mg/d)+莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d+乙胺丁醇15 mg/(kg·d)，口服；疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，35-36]。(2)重度蟾分枝杆菌肺病(如病灶存在空洞、病变广泛、临床症状重或存在全身病变、涂片阳性)的治疗方案：轻中度蟾分枝杆菌肺病治疗方案+疗程初期3个月联合使用阿米卡星，整个疗程直至痰菌转阴后至少12个月[1-3，35-36]。

4.2手术治疗 NTM肺病患者若肺部病灶范围局限，一般状况可以耐受手术，同时内科治疗效果不佳(即根据药物敏感性试验结果选择5～6种抗生素强化治疗6个月后，痰菌检测仍持续阳性、症状无好转且病灶进展)或出现大咯血、脓胸、支气管胸膜瘘等并发症时可行外科手术治疗[37]。主张外科手术后仍予抗NTM药物治疗至痰菌转阴至少1年后可以停药[1-3]。手术治疗能够切除病灶，减少病情加重所导致的不良预后，同时对切除的标本进行分枝杆菌分离培养和药物敏感性试验，为选择有效的药物提供可靠依据，还对NTM肺病的控制及个体化治疗具有重要价值[38]。

4.3辅助治疗 除了药物和手术治疗，还应该考虑辅助治疗[33]。特别是支气管扩张患者可以加用气道黏液清除疗法，如雾化吸入高渗盐水等。其他干预措施也可能有用，这取决于个人病情及可应用的医疗设备，例如振荡呼气正压装置和高频胸压装置[39]。同时还应该重视戒烟对改善气道功能的重要性，使其在日常疾病管理中发挥关键作用。个人体能训练计划可以帮助保持患者的身体机能，对其康复至关重要。身体机能可以通过运动测试来监控，比如6 min步行试验。患者的营养情况应与营养师沟通进行评估，因为营养不良所致的消瘦是一种负面因素[40]。严重的维生素D缺乏可能会导致NTM肺病的发生或进展[41]。

5 NTM肺病的预防

加强NTM肺病教育宣传，了解NTM肺病，及时诊治NTM肺病，减少接触患有NTM肺病的人群，防范人群间传播。提高机体对NTM的抵御力，降低易感风险。防止医院内NTM传播，特别关注医院用水与医疗器械的消毒问题。城市饮用水的NTM污染情况值得重视，严格杀菌，防止NTM从环境中传染到人群。同时重视NTM检测问题，积极发展NTM肺病菌种鉴定和药敏试验，提升NTM肺病的诊断准确率[1]。

6 结语

总之，近年来全球范围内日益增多的NTM肺病已成为重要的临床话题，NTM肺病的诊治尚有很多困惑，如诊断延迟、规范化治疗困难等问题，临床医师应该加强关于NTM肺病的了解和认知，及时识别NTM肺病并给予恰当的临床处置至关重要。