基于国家专利的中药复方干预慢性胆囊炎的数据挖掘研究＊

但文超，刘子彰，何庆勇，李 萍，张 辉，陈 鑫

（1.中国中医科学院广安门医院 北京100053；2.北京中医药大学研究生院 北京100029）

慢性胆囊炎是指胆囊的慢性炎症，多由胆囊结石诱发，也可由感染、急性胆囊炎反复发作等因素所致[1]，临床症状以反复右上腹疼痛不适、嗳气、腹胀、厌食油腻为主。随着生活水平的提高、饮食结构的改变，慢性胆囊炎发病率不断增加。目前国内尚缺乏权威的流行病学资料，一般认为[2]成人发病率为0.78%-3.91%，发病率随年龄增长而上升，女性发病率高于男性。临床医生往往更关注可危及生命的急性胆囊炎，对于病程较长、常迁延难愈的慢性胆囊炎研究较少。慢性胆囊炎最新诊疗共识意见缺乏推荐强度较高的口服药物，证据等级偏下。现阶段针对慢性胆囊炎的治疗多以促进胆汁分泌、抗感染、解痉镇痛等对症治疗为主，缺乏远期疗效的评估[3]。若患者慢性胆囊炎症状明显、反复发作，建议行腹腔镜胆囊切除术等外科手术[4]，然而术后可能出现Oddi括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）、胆囊切除术后综合征等[5]，降低患者生活质量。

中医药治疗慢性胆囊炎历史悠久，远期疗效较佳，可以显著提高患者生活质量。目前已有中医药治疗慢性胆囊炎的共识意见[6]，但对于中医中药治疗慢性胆囊炎的数据挖掘较少。中医突出个体治疗，强调辨证用药，更丰富的用药选择对于提高临床疗效具有重要意义。国家专利中药复方作为现代组方选药、新药上市的一个重要组成部分，多为医生用药智慧的汇聚，长期临床经验的结晶，具备较强的可重复性和适用性。本研究拟通过挖掘中治疗慢性胆囊炎的中药复方专利配伍规律，以冀为临床治疗慢性胆囊炎提供新的用药参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

登入“国家知识产权局-中国专利公布公告”界面（http://epub.sipo.gov.cn/），在其“高级查询”的“专利类型”中选择“发明授权”与“发明公布”，并在栏目下方的“名称”或“摘要”选项中以“胆囊炎”为关键词，并限定分类号为“A61P OR A61K”进行检索。对初步检索结果进行合并，筛选后得到最终数据。检索时段跨度为建库至2020年6月31日。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：干预慢性胆囊炎的中药复方专利；干预慢性胆囊炎含中药萃取物的专利；专利项目名称未明确说明干预慢性胆囊炎，但其摘要或详情页中说明可干预慢性胆囊炎的专利。

排除标准：非干预慢性胆囊炎的专利，如“一种治疗急性胆囊炎的中药汤剂”；排除食品、饮品、保健品类专利，如“一种治疗胆囊炎的绿豆保健茶的制备方法”；使用方法为外用的专利，如“治疗慢性胆囊炎的外用中药膏剂”；治疗病种出现合并病的专利，如“一种治疗糖尿病性胆囊炎的中药组合”。

1.3 数据规范及录入

药物名称规范优先参照2020年版《中华人民共和国药典》[7]，如“蝉衣”更改为“蝉蜕”，“川穹”更改为“川芎。”如《中华人民共和国药典》未收载，则按照《中药大辞典》[8]、《中华本草》[9]规范。复方专利中若中药组成相同但剂型、制备工艺相异，该药物组合仅录入1次。按照双盲录入原则展开录入工作并校对，把控2次数据结果相异率在1%以下。

1.4 数据与网络分析

运用SPSS 21.0软件进行药物频数统计和系统聚类分析，借助IBM SPSS Modeler 18.0软件建模后实施Apriori关联规则分析。考虑到中药使用概率并非均等，且Apriori算法评判标准相对单一的不足，故通过Cytoscape 3.8[10]构建中药共现核心复杂网络，计算中药在网络中的拓扑学属性值，并提取密集连接的中药集群。

2 结果

2.1 中药专利公布情况

经初步检索得到665项专利，筛选后得到432项，所纳入专利公布时段为1992年10月至2019年11月。432项专利年度公布数量变化趋势见图1。图1表明干预慢性胆囊炎专利复方的研制渐受关注。近2年数据下降可能与部分专利审核工作尚未完成有关。

图1 1992年-2019年干预慢性胆囊炎中药复方专利公布情况

2.2 药物频数

432项专利共涉及药物1049味，所纳入单项专利药味数最多为50味，平均（13±5.83）味，高频药物有郁金（179次，41.44%）、柴胡（163次，37.33%）、金钱草（151次，34.95%）、茵陈（136次，31.48%）等（表1）。统计所纳入专利中药四气五味信息，复方专利干预慢性胆囊炎的中药多归肝、胃二经，性味以寒、苦居多（图2）。

表1 432项中药复方专利干预慢性胆囊炎高频药物（≥60次）

图2 中药四气五味及归经统计（频数≥3）

2.3 中药的关联分析

分析录入的432项专利中的药物组合，运用Apriori模型，设置条件支持度≥10%，规则置信度≥70%，最大前项数设定为2。统计得出最小支持度10.88%，最大支持度为37.50%。支持度越高，对应的规则出现频率越高。所得具有较强关联规则的药对及角药组合，见图3、表3。

图3 二项关联分析

表3 三项关联分析（支持度≥10%，置信度≥75%）

2.4 中药核心复杂共现网络构建

为分析各个中药在整体网络中的作用并挖掘核心药物关系，利用Cytoscape 3.8软件构建中药共现网络，并计算中药在网络中的拓扑学特征，包括中药连接度（Degree）、中药接近中心性（Closeness Centrality，CC）、中药中介中心性（Between Centrality，BC）。中药连接度越高，代表其在整体网络中作用越强。为更直观的展示网络，去除频数为2的中药，得到网络1，计算各个中药在网络1中的Degree值的中位数，记为k1，选取Degree值大于2倍k1的节点重新构建网络2。分别计算各个中药在网络2中的Degree值、BC值、CC值的中位数，分别记为a1，b1，c1。选取Degree值、BC值、CC值分别大于a1，b1，c1的中药，构建最终核心网络。网络中节点越大，代表中药Degree值越高，中药之间连线越粗代表中药的共现次数越高。核心中药网络筛选过程见图4，最终核心网络关系见图5。核心中药拓扑属性值见表4。

图4 中药复方专利干预慢性胆囊炎的核心中药网络筛选示意图

图5 中药复方专利干预慢性胆囊炎的核心中药网络

表4 中药复方专利干预慢性胆囊炎核心中药网络拓扑属性值（Degree>150）

对核心网络中药进行系统聚类分析，分析结果及药物组合见图6，结合中医内科学，当欧式距离平方为18时，得出聚类得出9项，其中2味中药以上的聚类项有4类（表5）。

表5 核心中药聚类分析结果

图6 中药聚类分析结果

2.5 潜在中药集群分析

配伍是中药与方剂间的纽带。复方专利不但具备有效性，其组方亦有一定创新性，复方专利涉及的中药品类数目远高于医生个体临床常用中药集合的数目。挖掘网络中联系紧密性强的子网络有助于新药及新方配伍的研制。通过MCODE图形聚类法能有效寻找共现网络中高度互联的区域[11]，聚类所得专利中临床非常用药物高度互联子网络见图7，其中Score值越高代表子网络中药互联强度越高。

图7 中药复方专利中临床非常用药物高度互联子网络图

3 讨论

慢性胆囊炎在中医学可归属于“胆胀”、“胁痛”、“腹痛”、“黄疸”等范畴，《灵枢·胀论第三十五》中提出了慢性胆囊炎的症状特点，包括“胆胀者，胁下痛胀，善太息”等。慢性胆囊炎形成的基本病因病机多为虫石阻滞、感受外邪、饮食不调、情志不遂、劳伤过度等因素诱使肝胆疏泄失职，胆腑通降受阻，发为胆胀。据最新中医治疗胆囊炎的共识意见[6]，其常见证型可分为肝胆气滞、肝郁脾虚、肝胆湿热、胆热脾寒等证。临证主要辨治大法多采用疏肝理气、疏肝健脾、清热利湿、温脾通阳。

研究纳入专利432项，包含1049味药物，通过频次分析及复杂网络分析，得到高频药物有郁金、茵陈、柴胡、金钱草等。慢性胆囊炎核心病理为胆腑通降不利，湿热瘀血蕴于局部。而高频药物郁金既可降气利胆，又可入血分而清热，其药效与慢性胆囊炎病机对应关系可谓丝丝入扣。根据性状不同，现今临床所用郁金可分温郁金、黄丝郁金、桂郁金、绿丝郁金。现代药理研究揭示了郁金具有止血、促进胆汁分泌、保肝、抗炎镇痛[6]等作用。动物实验表明，四种郁金均能明显抑制兔体内血小板聚集，桂郁金可明显降低ANIT所致黄疸小鼠模型血清中总胆红素、谷草转氨酶等含量[13]，桂郁金醇提物可明显抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀[14]。专利多用此药，不无道理。柴胡味苦性平微寒，《珍珠囊》载有“胆痹非柴胡梢子不能除”的论述。柴胡味薄气升，可散肝郁、利胆腑，已被广泛应用于各类肝胆疾患。柴胡的现代药理研究颇多，其具有解热镇痛、保肝、抗病毒等多种活性[15]，如动物实验表明柴胡及醋柴胡均可减轻四氯化碳造成的小鼠肝损伤，并能降低小鼠的谷草转氨酶与谷丙转氨酶水平[16]。

茵陈、金钱草作为治疗肝胆疾病的常用药渊源已久，《神农本草经·上品》中记载茵陈：“味苦，平。主风、湿、寒、热邪气，热结黄疸。”黄元御在《长沙药解·卷四》中提到茵陈“利水道而泄湿淫，消瘀热而退黄疸”。《伤寒论》中以茵陈为要药的茵陈五苓散、茵陈蒿汤用治黄疸的学术思想沿用至今。现代研究阐释了[17]茵陈主要是通过增强肝细胞功能、促进胆囊收缩与胆汁分泌、胆汁酸外排发挥利胆作用。亦有动物实验证实茵陈可以改善胆结石豚鼠模型的胆囊损伤，且体外豚鼠胆囊肌条的收缩反应好转。茵陈含有的绿原酸可通过调节细胞内线粒体能量代谢预防脂多糖诱导的慢性肝损伤[18]。金钱草其味甘、苦，性凉，《本草纲目拾遗·卷五草部下》载其：“……黄疸初起，又治脱力虚黄”。其多采于农历三月，为春令生发之时，功擅清肝利胆，利湿退黄。金钱草可以降低胆汁黏度，促进胆汁流动，抑制胆内结石生长，并且可以通过抗炎作用减少肝胆系统的内皮细胞坏死[19]。动物实验观察到金钱草水提取物不但可以减轻豚鼠胆囊炎症状，更能改善胆囊组织病变程度[20]。

就药物性味归经而言，复方专利的中药以寒性最多，温性其次。味苦中药居首，甘、辛分列其次。归属肝经的药物最多，其次分别为胃、肺、脾等。性味归经的特点是由于专利复方中出现的高频药物决定的。如柴胡味苦性寒，郁金味辛苦性寒，金钱草甘淡性平，三者性味涵盖了最多出现的苦、甘、辛味，且均为寒性药，均入肝、胆经。现代名老中医的用药经验也体现了慢性胆囊炎处方性味归经的特点，如谢晶日常用柴胡配伍郁金、金钱草，苦配辛甘，以利气机、清湿热，促进胆腑通畅[21]。

通过关联规则可知，复方专利常用的对药有郁金-柴胡、柴胡-白芍、柴胡-黄芩、郁金-金钱草、郁金-茵陈，置信度比较高的角药组合有：川楝子-金钱草-郁金、白芍-甘草-柴胡、川楝子-柴胡-郁金、大黄-金钱草-郁金、川楝子-金钱草-柴胡等。这些对药、角药基本是临床常用的药对组合，功用多为清热利湿、疏肝止痛，适用于慢性胆囊炎各种证型。如：“柴胡-郁金”组合行气活血止痛，适用于气滞血瘀证型胆囊炎；“柴胡-黄芩”组合疏利与清热并重，佐以温药适用于胆热脾寒证；“白芍-柴胡-甘草”组合可养阴柔肝止痛，为肝阴不足常用药物组合；“川楝子-金钱草-柴胡”组合疏利肝胆，适用于肝胆气滞证型；“大黄-金钱草-郁金”组合可清热利湿，为肝胆湿热证型的常用角药。

核心聚类药物组合反映了中药复方专利中较多采用的基础方，对于慢性胆囊炎具有较好的治疗作用。通过聚类分析，得出了4个常用药物组合，分别为：①“柴胡、白芍、川楝子、郁金、金钱草、木香、枳壳、延胡索、黄芩、茵陈、大黄、枳实”②“香附、青皮、陈皮”③“鸡内金、金银花”④“茯苓、白术”。核心聚类药物组合①即为大柴胡汤、颠倒木金散、金铃子散的合方化裁。大柴胡汤在中医治疗胆囊炎指南中推荐程度极高[22]，为基本底方；颠倒木金散出自《医宗金鉴·杂病心法要诀》，以木香行气、郁金解郁，加强肝胆疏泄功能；金铃子散由川楝子、延胡索组成，为疏肝止痛名方。该药物组合在保留大柴胡汤的核心药物基础上，去半夏、生姜、大枣，增木香、郁金以行气活血解郁；增延胡索、川楝子以清热止痛，加金钱草以清肝利胆。此药物组合行气血，散肝郁，利胆湿，降腑气，定疼痛，适用于气滞血瘀、肝郁气滞、肝胆湿热等多种证型，故此组方可作为临床基本方与其他中药配伍组合。核心聚类药物组合②为香附、陈皮、青皮角药，青、陈皮均可化痰，青皮疏肝破气，陈皮健脾和胃，配合香附理气止痛，可适用于胆热脾寒、脾胃气虚等多种证型。核心聚类药物组合③为鸡内金、金银花对药。鸡内金健脾消食、化坚消石，金银花清热解毒，二者相伍，针对胆囊炎热郁化积的病理环节进行干预，临床可广泛应用于肝胆湿热等诸多证型。核心聚类药物组合④为茯苓、白术，二者相伍，健脾利湿，在胆囊炎的治疗中，深和仲景“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”之意，可应用于脾虚或气虚等各种证型。

专利复方具有一定创新性，且用药品种极为丰富，包含大量临床非常用药物。本次研究通过MCODE图形聚类法，发现6组临床非常用的潜在药物组合，分别为“鹰不泊-马绊草-过山枫-寒莓根-槐角-小白撑-草问荆”、“臭草-波棱瓜-水杨柳-糙苏-连钱草-丁香”、“白首乌-簕苋菜-桑寄生-墨旱莲-角茴香-朱兰”等。其中，“鹰不泊-马绊草-过山枫-寒莓根-槐角-小白撑-草问荆”网络中药物互联度最高。鹰不泊味辛温，可活血止痛，利水消肿。马绊草味甘性凉，《中华本草》[9]载其可清热利尿，退黄。过山枫味苦性凉，功可祛风除湿，泻热利胆。寒莓根味苦、酸，性寒，可清热解毒，活血止痛，《中药大辞典》[23]载其可治疗胃痛吐酸、黄疸肝炎等。槐角为凉血要品，其除热、散结清火之功用适于肝胆郁热慢性胆囊炎。该组合中药物相关研究相对较少，临床应用不广泛，但其性味归经及功能主治与慢性胆囊炎病因病机相符合，值得进一步研究。

本研究根据国家专利数据库干预慢性胆囊炎的中药复方专利数据分析了潜在配伍规律。不足之处在于因较多专利未能对药物剂量完全公示或仅说明剂量区间，故未能分析量效关系。且由于数据时间跨度较大，专利申报要求变更等问题，亦未能对适用证型进行统计分析，后期研究将结合药量及不同证型，以及名老中医经验进行深入研究，以冀为治疗慢性胆囊炎的临床用药提供参考，为临床研发治疗慢性胆囊炎的新药奠定前期基础。