祛风导痰汤联合丁苯酞对急性脑梗死患者溶栓后神经功能恢复及NLR、PLR、血清NSE、S100蛋白的影响*

甘 馨 刘德浪 燕垚旬

（海南省中医院，海南 海口 570100）

据有关调查显示，脑梗死发病率占临床全部脑血管疾病约70%～80%［1］，具有高发病率与病死率。我国脑梗死发病率约为91.3～263.1/10万，年平均发病率则为145.5/10万，脑梗死复发率约为8.47%［2］。目前，在广大基层医院，溶栓治疗仍是救治急性脑梗死的首选。随着脑卒中急性期救治水平的提高及新型溶栓药物的推广使用，急性脑梗死病死率有所降低，但临床上仍有超过2/3的患者在后期遗留有不同程度残疾，给家庭和社会带来了沉重负担［3］。丁苯酞为人工合成消旋体，能显著改善缺血性脑卒中患者神经功能损伤程度［4］。中医药在治疗本病方面经验丰富，某些中药单药及汤剂被证实具有抑制机体神经炎症反应、抗氧化、减轻脑水肿、抗神经细胞凋亡、促进免疫激活及血管新生等作用，综合疗效优于单纯西医治疗，可使急性脑梗死患者明显获益［5］。本研究采用祛风导痰汤联合丁苯酞对急性脑梗死溶栓后患者进行治疗干预，取得较好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］关于急性脑梗死诊断标准；中医辨证属风痰痹阻证；有头颅CT或MR影像学证据支持。纳入标准：符合上述诊断标准；年龄≤75岁；发病至入院时间≤4.5 h；患者意识清醒，既往无神经功能障碍病史；符合溶栓条件并于我院行溶栓治疗；依从性良好能完成整个试验；知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并脑出血或近期颅内出血者；合并颅内占位性病变、颅脑外伤或颅内感染者；合并心、肝、肺、肾等其他脏器或系统严重疾病者；严重神志障碍不能配合治疗者；严重延髓性麻痹或其他原因导致吞咽困难不能口服中药者；对祛风导痰汤方中成分及丁苯酞过敏者；精神或认知功能障碍者。

1.2 临床资料 选取2020年1月至2020年11月于我院神经内科行溶栓治疗的70例急性脑梗死患者为研究对象，按随机数字表法分为观察组与对照组各35例。对照组男性20例，女性15例；年龄42～73岁，平均年龄（54.68±4.14）岁；发病至入院时间56～210 min，平均发病时间（136.52±39.75）min；既往高血压病史11例，糖尿病病史10例，房颤病史8例，冠心病8例，风心病病史7例。观察组男性21例，女性14例；年龄43～75岁，平均年龄（56.71±4.10）岁；发病至入院时间60～215 min，平均发病时间（135.92±40.34）h；既往高血压病史12例，糖尿病病史9例，房颤病史9例，冠心病7例，风心病病史8例。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院伦理学委员会批准，患方如实掌握该研究方案具体内容，并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 参照中国急性脑缺血性卒中诊治指南对两组患者进行常规治疗，两组患者均行常规抗血小板、稳定斑块等治疗，对照组予注射用阿替普酶（德国勃林格殷格翰制药公司，50 mg，进口药品批号S20110052）静脉溶栓，给药剂量为0.9 mg/kg，总剂量不超过90 mg，溶栓时先静脉注射总剂量10%，剩下90%阿替普酶静脉输液，60 min内输注完毕。观察组在溶栓后予丁苯酞氯化钠注射液静脉滴注（石药集团恩必普药业有限公司，25 mg，国药准字H20100041），每次25 mg，每天2次，疗程14 d，并口服祛风导痰汤：陈皮12 g，防风12 g，茯苓15 g，白术20 g，苍术20 g，法半夏8 g，僵蚕 12 g，天南星 8 g，枳实15 g，丹参 20 g，当归15 g，川芎12 g，炙甘草6 g。气虚加黄芪、党参；热痰去天南星加胆南星、瓜蒌、竹茹；腑实不通加大黄、竹沥；头晕目眩甚者加天麻、秦艽；气郁痰凝加香附、青皮、郁金；食少纳呆加山楂、建曲、麦芽；瘀血阻窍加地龙、水蛭；头痛欲裂加白芷、细辛、延胡索。水煎服，每日1剂，分2次温服，连续服用2周。

1.4 观察指标 1）评估两组患者治疗前、治疗后7 d及治疗后14 d中医证候积分，由2名或以上主治医师共同参与完成，评分内容包括头晕头昏、言语不利、肢体偏瘫、偏身麻木、食少、多寐6个方面，评分分别为0、2、4、6分，分数越高症状越严重。2）采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、改良日常活动能力量表（BI）评估患者神经功能损害程度及日常生活能力，NIHSS评分越高则提示神经功能损害程度严重，Barthel评分越低则提示日常生活能力越差。3）分别于治疗前后分别抽取患者空腹静脉血行血细胞分析检测白细胞计数（WBC）、中性粒细胞数（N）、淋巴细胞数（L）、血小板计数（PLT）等，根据公式计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）。4）分别于治疗前后分别抽取患者空腹静脉血检测血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白水平。5）治疗2周后采用改良Rankin量表（mRS）评价预后，mRS评分0～2分表示预后良好，mRS评分＞2为预后不良。

1.5 统计学处理 应用SPSS20.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 见表1。治疗后7、14 d，两组患者中医证候总积分均较治疗前显著降低（P＜0.05），观察组在治疗后7、14 d中医证候总积分显著低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时间点比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组（n=35）对照组（n=35）头晕头昏4.39±0.50 3.74±0.38 2.83±0.25 4.41±0.47 4.02±0.36 3.59±0.32时间治疗前治疗后7d治疗后14d治疗前治疗后7d治疗后14d言语不利4.47±0.49 3.38±0.31 3.13±0.35 4.50±0.56 3.97±0.40 3.68±0.36肢体偏瘫4.58±0.57 3.25±0.23 3.25±0.23 4.62±0.63 4.10±0.38 3.72±0.27偏身麻木5.08±0.45 3.86±0.28 3.11±0.20 5.13±0.49 4.31±0.41 3.63±0.29食少4.66±0.45 3.42±0.38 2.39±0.38 4.64±0.51 4.34±0.41 4.12±0.41多寐4.69±0.45 3.56±0.46 2.45±0.53 4.72±0.53 4.28±0.51 4.08±0.54总积分27.87±2.52 21.21±1.84*△17.16±1.52*△28.02±2.43 25.02±2.52*22.82±2.13*

2.2 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较 见表2。观察组治疗后NIHSS、BI评分显著优于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后NIHSS、BI比较（分，±s）

表2 两组治疗前后NIHSS、BI比较（分，±s）

组别观察组（n=35）对照组（n=35）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NIHSS评分24.89±2.92 11.19±1.28*△25.16±2.87 16.77±1.54*BI评分27.42±3.48 66.35±5.24*△27.36±3.53 53.42±4.69*

2.3 两组治疗前后NLR、PLR、S100β及NSE水平比较 见表3。两组患者NLR、PLR、S100β及NSE水平均较治疗前显著下降（P＜0.05），观察组NLR、PLR、S100β及NSE水平显著低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后NLR、PLR、S100β蛋白及NSE水平比较（±s）

表3 两组治疗前后NLR、PLR、S100β蛋白及NSE水平比较（±s）

组别观察组（n=35）对照组（n=35）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NLR 3.39±0.40 1.76±0.19*△3.42±0.37 2.38±0.24*PLR 170.60±49.63 92.55±28.47*△168.59±47.44 146.47±31.58*S100β（μg/L）1.36±0.25 0.34±0.08*△1.33±0.29 0.86±0.16*NSE（ng/mL）27.17±2.98 15.43±1.69*△27.23±3.13 20.38±2.26*

2.4 两组治疗后mRS评分比较 见表4。治疗后观察组mRS评分显著高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗后mRS评分比较（n）

3 讨 论

在脑缺血损伤的病理生理过程中炎症发挥着重要作用，炎症因素是引起动脉粥样硬化斑块发生及进展的重要危险因素［7］。NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值，可反映机体中性粒细胞及淋巴细胞相对活跃程度，与动脉粥样硬化斑块类型及严重程度存在一定关系［8-9］，且能够较准确地预测颈动脉狭窄及脑卒中风险，NLR水平过高，则反映患者血中嗜中性粒细胞激活或淋巴细胞的减少，嗜中性粒细胞的激活、淋巴细胞再分配及凋亡可引起血管壁病变浸润及进展，在炎症和其他细胞因子的作用下可加剧神经元细胞膜完整性破坏导致病变进程进一步加重［10］。PLR指血小板与淋巴细胞比值，能可靠反映凝血功能是否亢进，同时也可判断炎症反应程度，可对冠心病、脑卒中等心脑血管疾病进行有效预测［11］。研究发现，PLR值可预测急性脑梗死患者促血栓形成的炎症状态，PLR值过高则预示斑块脱落风险大，同时也与梗死范围、神经功能缺损程度及预后不良发生率呈正相关［12］。星形胶质源性蛋白（S100β）为酸性钙结合蛋白，过高表达可促进多种细胞炎性因子分泌，参与调节多种免疫细胞功能及炎症反应，产生神经细胞毒性反应［13］，与脑梗死进展有关。李玉华等［14］研究发现，在腔隙性脑卒中急性期，S100β蛋白合成明显增加。NSE是体内参与糖酵解过程的一种神经内分泌型蛋白酶，正常人群血液中NSE含量往往很低，当脑梗死发生后NSE可从细胞内溢出然后穿透机体血脑屏障进入脑脊液及外周血，此时血液中NSE含量会有限制上升。大量研究证实急性脑梗死血清NSE水平通常高于正常值并与脑梗死严重程度密切相关，对脑梗死预后的评估具有参考价值［15］。

丁苯酞能增加急性脑卒中患者脑灌注、降低颅内压、减少脑水肿、保护血脑屏障、抑制氧化应激及炎症反应，通过多途径改善缺血性脑卒中患者神经功能损伤程度，广泛用于急性脑梗死的治疗并使广大患者获益［5］。本病归属于中医学“中风”范畴，病位在脑，涉及心、肝、脾、肾等脏器，中风之人，多因积损正衰所致，气虚则无力运行血液，血液瘀滞脑脉而不通，阴血亏损则不能制阳，内风乃生，内风携痰浊、瘀血袭扰清窍，突发本病。张景岳有言“卒倒多由昏愦，本皆内伤积损颓败而然”。劳倦内伤、情志失调、饮食不节等也是本病重要病因病机，过食肥甘厚腻可损伤脾胃，脾胃受损则运化失司，痰浊内生，久而化热，以致痰热互结，挟风阳之邪，窜扰经脉，蒙蔽清窍，此即《丹溪心法·中风》所谓“湿土生痰，痰生热，热生风也”。七情所伤，肝失条达，气机郁滞，血行不畅，瘀结脑脉，暴怒伤肝，则肝阳暴张，或心火暴盛，风火相煽，血随气逆，上冲犯脑，凡此种种，均易引起气血逆乱，上扰脑窍而发为中风［16］。综观本病，本病多由脏腑功能失调，气血素虚或痰浊、瘀血内生，加之劳倦内伤、情志失调、饮食不节等诱因，而致瘀血阻滞、痰热内蕴，或阳化风动、血随气逆，导致脑脉痹阻或血溢脉外，引起昏仆不遂，发为中风，为本虚标实之证，在本则为肝肾阴虚，气血衰少，在标为风火相煽，痰湿壅盛，瘀血阻滞，气血逆乱，风邪、痰浊及瘀血为重要致病因素并贯穿疾病发生发展的始终。因此，在急性脑梗死的治疗中，加用息风化痰、活血通络中药对于减轻患者临床症状，促进神经保护及功能恢复具有积极意义。吴疆等［17］运用祛风化痰活血方联合针灸对缺血性脑卒中急性期患者进行治疗干预，取得较好效果。蒋婷婷［18］采用祛风化痰汤联合西药治疗急性缺血性中风，结果证实祛风化痰汤可显著提高急性缺血性中风临床疗效，改善神经功能。本研究在常规治疗基础上采用祛风导痰汤口服联合丁苯酞静滴，祛风导痰汤由陈皮、防风、茯苓、白术、苍术、法半夏、僵蚕、天南星、枳实、丹参、当归、川芎、炙甘草等组成，意在祛风化痰、活血通络、开窍醒神。大量研究及临床实践均证实，祛风化痰通络法在急性脑梗死的治疗中可显著降低神经功能损伤，提高日常生活能力，改善临床症状［19］。方中陈皮、半夏燥湿祛痰、降逆止呕，天南星燥湿化痰、祛风散结，枳实下气行痰，陈皮、枳实合用，气顺则痰自下降，茯苓、白术强化健脾祛湿治痰之功，僵蚕善治顽痰，兼能散结。本病多见痰瘀互结之证，瘀血与痰浊均为其重要致病因素，故在祛痰同时，需兼以治血，丹参活血祛瘀力专，川芎行气活血化瘀，使气行瘀散，当归补血活血，祛瘀而不伤正，甘草益气和中、调和诸药。全方共奏祛风化痰、行气活血、通络开窍之功，标本兼顾发挥治疗急性脑梗死的作用。

本研究结果显示，在治疗后7、14 d，两组患者中医证候积分较治疗前逐渐降低，且各时间段观察组中医证候积分均显著低于对照组，治疗后观察组NIHSS及BI评分、mRS评分及总有效率均显著优于对照组，提示服用祛风导痰汤并联合使用丁苯酞静滴可以显著减轻急性脑梗死临床症状，促进神经功能恢复，改善预后并提高其后期生活质量。分别于治疗前后对两组患者行血清检测发现，两组患者治疗后NLR、PLR、S100β及NSE水平均显著下降，提示随着治疗的进行和病情的逐渐恢复，患者炎性反应及神经功能缺损均有所改善，该结论与田慧军［20］及曲明卫等［21］所作研究结论高度一致。对两组组间结果比较发现，观察组NLR、PLR、S100β及NSE水平指标显著低于对照组，证实相较于常规治疗，加用祛风导痰汤口服及丁苯酞静滴可有效调节NLR、PLR值，抑制炎性反应，并显著降低急性脑梗死患者血液中S100β蛋白及NSE水平，从而减少神经损伤并保护神经元，促进神经功能恢复。综上所述，在急性脑梗死的常规治疗基础上，口服祛风导痰汤并联合使用丁苯酞可有效减轻患者症状，促进神经功能恢复，改善预后并提高其后期生活质量，其机制可能与该方案能有效调控急性脑梗死患者NLR、PLR值从而抑制机体炎性反应，并降低血液中S100β蛋白及NSE水平，从而减少神经损伤、保护神经元有关，值得进一步研究探讨。