中晚期胰腺癌药物治疗研究进展

黄俊翔，辛培源，杨振宇，周楚昕，路建国，包国强

（1.空军军医大学唐都医院 普外科，陕西 西安 710032；2.中国人民解放军94647部队医院 普外科，福建福州 350026）

胰腺癌恶性程度高，近年来新发病例在世界范围内明显增多，其病死率位居恶性肿瘤第三位[1]。由于起病隐匿、进展迅速、病程极短，胰腺癌的5年总生存率在所有癌症生存率中是最低的[2]，且预后非常差。胰腺癌高病死率主要是由于早期缺乏特异性症状，且暂无有效的筛查方案，大多数患者确诊时已达中晚期，丧失手术指征，手术治疗效果非常有限。因此，进行规范、合理、科学的药物治疗，对延长中晚期胰腺癌患者生存期，改善生活质量，达到预期治疗效果有着重大意义。近年来，随着传统的化学治疗、新型分子靶向药物治疗、免疫治疗以及现代中药治疗的应用进展，为胰腺癌的治疗带来了新的曙光，然而不同药物和方案优势各不相同，对患者生存获益以及预后的影响仍需进一步观察研究。本文就中晚期胰腺癌药物治疗的研究进展进行综述。

1 中晚期胰腺癌化学药物治疗

1.1 吉西他滨（gemcitabine，GEM）和以GEM为主的化疗方案

GEM 是一种新型胞嘧啶核苷酸衍生物，在晚期胰腺癌的化疗方案中扮演着重要的角色，目前是晚期胰腺癌的一线化疗药物[3]。多项基础研究和临床试验表明，GEM 可以改善晚期胰腺癌患者的生存获益情况以及相关临床症状[4]。近年来，国内外对于吉西他滨联合其他化疗药物[如顺铂（cisplatin，PDD）、奥沙利铂（oxaliplatin，OXA）、卡培他滨（capecitabine，Cap）]能否提升胰腺癌患者的预后，改善患者的临床症状进行了大量的临床研究。大部分研究表明，联合化疗方案在总生存期（OS）较GEM单药无明显延长[5]。Jin等[6]一项Meta分析指出，以GEM为主的联合方案对患者生存获益相比GEM单药改善较轻微，但同时也存在经济负担增加和不良反应增多的问题。这一结果提示联合方案可能只利于符合某些条件的特定人群。此后，有研究证实，体能状态评分（PS）较好的患者群体采用以GEM为主的联合化疗可有一定获益，而对于PS较差患者的疗效则不尽人意[7]。

1.2 替吉奥（S-1）

S-1 是一种口服5-氟尿嘧啶（5-FU）前体药物，具有抗肿瘤活性。在临床上已经长期用于治疗晚期胃癌，并在胆道癌[8]、非小细胞肺癌[9]的临床上应用，均被证明是安全有效的抗癌药物。目前S-1是治疗胰腺癌的重要关键药物之一，其与GEM均可作为晚期不可切除的体能较差的胰腺癌患者的一线治疗方案。为了比较S-1和GEM作为辅助化疗方案对胰腺癌OS的影响，2013年Ueno等[10]在日本和我国台湾地区对胰腺癌患者群体开展随机对照III期临床试验，2016年Uesaka等[11]在日本33家医院开展了随机、多中心III期临床试验，两个试验均发现S-1单药疗效不劣于GEM单药。与此同时，以上两个研究发现在不良反应方面，GEM组常出现白细胞、中性粒细胞减少，而S-1组更常发生口腔炎和腹泻。随后，另一项Meta分析证实，二者治疗效果相当，在临床应用时，S-1具有引起骨髓抑制等不良反应比例少、口服给药方便等优势[12]，但治疗时也更易引起恶心、呕吐等消化道症状。

1.3 白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）

nab-P是新型紫杉醇白蛋白结合的纳米制剂，具有缩短滴注时间，促进肿瘤间质中的药物浓度增加，抑制肿瘤作用增强等优势。在一项国际多中心、随机、开放III期临床试验（MPACT研究）中[13]，根据患者不同的体能状况、肝转移、地域等因素进行分层亚组分析，结果显示与GEM单药相比，nab-P+GEM的中位总生存期（mOS）以及1年和2年生存率显著提高，提升了转移性胰腺腺癌患者的生存率。但不良反应如疲乏、脱发、恶心、中性粒细胞、白细胞降低和周围神经病变在联合组也更常见。与此同时，为了验证在中国人群中nab-P+GEM的安全性和有效性，开展了II期临床桥接试验，研究表明，对于中国转移性胰腺癌患者，nab-P+GEM同样有效和耐受[14]。在另一项nab-P+S-1的II期临床试验中，同样证明了nab-P+S-1 作为进展期胰腺癌的一线治疗方案，具有令人鼓舞的客观缓解率、总生存期和可管理的毒性[15]。除此之外，通过胰腺癌临床前模型，Awasthi等[16]发现，PI3K和MAPK通路的双重抑制增强了nab-P+GEM化疗反应，抑制了肿瘤细胞生长。这一结果揭示，通过双靶向PI3K和MAPK信号转导可以提高胰腺癌的标准化疗反应，这可能有助于胰腺癌治疗的改进。

1.4 FOLFIRINOX化疗方案

FOLFIRINOX方案包含OXA、伊立替康、5-FU、亚叶酸钙四种化疗药物。2011 年，国外报道了一项纳入324例转移性胰腺癌患者的III期临床研究[17]，将患者随机分为FOLFIRINOX组与GEM组治疗，FOLFIRINOX组的mOS比GEM组延长约4个月。但FOLFIRINOX组不良反应发生率更高，提示其适用于PS较好的胰腺癌患者。另一项FOLFIRINOX治疗局部晚期胰腺癌的系统回顾和Meta分析中纳入了11项研究共315例晚期胰腺癌患者，结果显示FOLFIRINOX组总体mOS为24.2个月，比GEM组报告的时间长（6～13个月）[18]。FOLFIRINOX方案生存获益虽明显优于GEM单药治疗，但其严重不良反应事件的增加，可能影响最终疗效。为使胰腺癌患者获得最佳收益比，一些学者改良FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX），通常是减少伊立替康或5-FU的剂量[19]。但由于东西方人种的双氢嘧啶脱氢酶（DPD）存在差异[20]以及OXA神经毒性反应发生率不同[21]，需进一步研究适合国人的改良FOLFIRINOX方案剂量。2018年农天文等[22]采用mFOLFIRINOX方案，调整OXA和伊立替康的剂量，亚叶酸钙及5-FU维持原标准方案剂量；并在一线治疗转移性胰腺癌中有较好的疗效，患者不良反应轻、耐受性好。但由于样本量小，需要进一步评估其疗效和安全性。同时，Wang等[23]研究了的65例应用改良FOLFIRINOX方案化疗的中国转移性胰腺癌患者，结果显示改良组在不降低疗效的同时毒副反应也显著降低。鉴于以上研究，笔者认为，对中国胰腺癌患者，改良FOLFIRINOX方案有进一步研究和应用的潜在价值。

1.5 含铂类药物的方案

铂类药物通过作用于细胞周期引起癌细胞坏死或凋亡，随着铂类药物的不断研发及应用，其在胃肠道肿瘤临床治疗上已经取得较好的效果，但对于胰腺癌疗效不佳。有文献报道指出，GEM+PDD与GEM单药治疗晚期胰腺癌相比，联合组不能促进患者临床疗效和预后的改善，且毒副反应（中性粒细胞、血小板减少等）增多，因此不建议GEM联合PDD作为临床一线用药[24]。究其原因，可能与组织药物摄取不足有关。此外，临床研究表明，对于存在 BRCA1/2胚系突变的患者，经过16周及以上含铂类方案的一线化疗，如仍维持病情稳定，使用奥拉帕尼维持治疗可显著延长无进展生存期（7.4个月vs3.8个月，P=0.004）[25]。

另外，有研究发现，由于胰腺癌特殊的组织学关系，癌细胞被纤维基质包裹，全身性化疗存在局部药物浓度不高，且伴随着较高的医疗费用和生活品质下降等问题，治疗效果有限[26]。因此，经动脉灌注化疗来提高胰腺癌区域药物浓度使药物在瘤体内分布均匀进行治疗可能会提高反应。Aigner等[27]发表的一项454例晚期胰腺癌的回顾性研究中显示，胰腺癌对区域化疗的反应性依赖于药物暴露。另一项国家癌症中心纳入115例患者的试验发现，经导管动脉灌注治疗对于不适用全身化疗或全身化疗无效的胰腺癌患者是安全可行，有临床应用价值的[28]。综上，笔者认为，之前全身性化疗的方式并非最佳治疗选择，提升局部药物浓度治疗进行精准打击，采用经动脉灌注化疗的新方式，可以在确保疗效同时最大化降低了化疗带来的副作用，这为既往不能耐受全身化疗或全身化疗无效的胰腺癌患者治疗提供了新的契机。

2 中晚期胰腺癌靶向药物治疗

随着分子生物学迅猛发展，已研制出不少单克隆抗体或靶向疗法分子药物，应用于多种癌症的治疗中且发挥着较为显著的作用。例如，治疗结直肠癌的抗VEGF单抗（贝伐珠单抗）和抗EGFR单抗（西妥昔单抗）[29]、HER-2阳性乳腺癌的曲托珠单抗[30]等。然而，在胰腺癌的靶向治疗上，国内外学者研究了许多单用靶向药物或联合化疗等方案[31]，遗憾的是大多数靶向药物对患者生存率的影响无显著差异。在一系列的临床试验中发现疗效并不显著的靶向药物包括抗血管生成药物（如贝伐单抗[32]）和具有抗血管生成活性的多激酶抑制剂（如索拉非尼[33]）。到目前为止所试验的的所有抗血管生成疗效收效甚微的重要原因，很可能是由于胰腺癌的乏血管特征，肿瘤内血管功能低下，新生血管较少。近年来，新研制出的一些针对胰腺癌重要信号级联的药物，包括抗胰岛素样生长因子1受体抗体ganitumab[34]，酪氨酸激酶抑制剂masitinib[35]和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂rigosertib[36]等，在随机临床试验中也被证明疗效欠佳。

厄洛替尼是少数显示出能延长胰腺癌患者OS的靶向药物。2007年，加拿大发起了一项纳入569例患者的国际III期双盲随机试验，结果显示GEM和厄洛替尼联合比GEM单药的平均生存效益延长约2周[37]。随后，Zeng等[38]报道在厄洛替尼治疗下出现皮疹的患者，GEM+厄洛替尼联合治疗可以受益。2020年开展的一项非介入研究，观察GEM+厄洛替尼在转移性胰腺癌常规治疗中的有效性和耐受性[39]，采集了2007—2010 年98 个中心共433例患者，发现GEM+厄洛替尼治疗使皮疹分级为≥1 的患者亚组的中位总生存期和中位无进展生存期显著增加；在皮疹等级为≥1的患者中，接受GEM+厄洛替尼治疗的患者的有效率比无皮疹的患者高。如前所述，以上研究结果强调了GEM+厄洛替尼联合治疗对于在厄洛替尼治疗过程中部分出现皮疹的患者是有益的，这一发现背后潜在的分子机制仍有待进一步研究。皮疹一般可以被认为是实体瘤中抗EGFR反应的阳性预测标记的一种症状，进而考虑采用抗EGFR治疗[40]。然而，通过研究相关生物标记物来达到前瞻性地识别具有这反应的患者的技术远未成熟。因此，进行大型多中心试验以进一步研究患者的分层的问题或发展治疗胰腺癌的个性化方案是下一步研究方向。

3 中晚期胰腺癌免疫药物治疗

3.1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1等途径活化T细胞进行肿瘤免疫治疗，具有巨大的应用前景。现被批准用于治疗的癌症类型有黑色素瘤[41]、非小细胞肺癌[42]等，但胰腺癌的免疫治疗仍在临床阶段探索中。胰腺癌被认为是一种免疫原性不佳的癌症，胰腺癌肿瘤微环境会产生免疫抑制[43]，这是影响免疫治疗有效性的阻碍。Miyazawa等[44]研究发现，在胰腺腺癌中，基于免疫的疗法（尤其是免疫检查点抑制剂）由于未能克服胰腺肿瘤微环境中由丰富的纤维化基质和免疫抑制性细胞的聚集形成的强大免疫屏障，免疫治疗疗效比较有限。尚无充分的循证医学依据证明对于普通胰腺癌患者应用ICIs可达到预期临床收益，仍需进一步研究。然而，对于存在dMMR/MSI-H基因的患者[45]，靶向PD-1的ICIs则可发挥一定的临床疗效。

另一方面，ICIs联合放化疗的结果却展现出较好的收益。2020年的一项晚期胰腺癌患者回顾性研究发现，患者分别接受单纯化疗或化疗+ICIs治疗，结果提示ICIs联合化疗对晚期胰腺癌是有效和可耐受的，化疗可增强机体对胰腺癌的免疫应答，ICIs联合化疗方案不失为是种较好的选择[46]。另外Seifert等[47]研究发现，对胰腺癌基因工程小鼠进行放射治疗，可使肿瘤巨噬细胞获得一种免疫抑制表型，导致T细胞介导的抗肿瘤反应减弱；采用免疫治疗阻断可以抵消这一作用，使放射治疗在减缓肿瘤生长方面有更好的效果。鉴于上述研究，进一步探索ICIs与放化疗联合应用于胰腺癌治疗的结果令人期待，但真正临床效用以及具体方案需要更多循证医学依据去证实。

3.2 细胞疫苗

细胞疫苗包括全细胞疫苗和树突状细胞（dendritic cells，DC）疫苗等。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子疫苗（GVAX）是通过诱导T细胞对包括间充质蛋白在内的肿瘤抗原产生免疫应答的一种全细胞疫苗。在一项IIA期随机研究中，在胰腺癌术后患者中评估了环磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）+GVAX，Cy+GVAX+间皮素分泌疫苗CRS-207的有效性，结果显示三联治疗的OS的时间较长且毒性最小，全细胞疫苗的联合应用提高了转移性难治性胰腺癌患者的总体生存优势[48]。然而，随着样本量增大，2019年进行的一项IIB期随机多中心试验，比较Cy+GVAX+CRS-207和标准化疗对转移性胰腺癌术后患者的疗效，遗憾的是与化疗相比，Cy+GVAX+CRS-207联合用药未能改善术后的生存率[49]。DC是一种抗原提呈细胞，能够刺激幼稚T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。在胰腺癌小鼠模型中进行DC疫苗和CD40激动剂联合治疗[50]，联合治疗可明显改变肿瘤转录组，降低CD8+T细胞表面抑制性标记的表达，证实了DC疫苗联合CD40刺激治疗胰腺癌的有效性，也为下步临床试验提供了依据。随着细胞疫苗技术的不断进步，对于晚期胰腺癌且具备相关条件的患者，采用细胞疫苗治疗不失为一种选择，但需进一步完善临床数据。

3.3 多肽疫苗

多肽疫苗是靶向肿瘤表面的抗原多肽或异常表达蛋白的特异性抗原多肽的疫苗，包括K-ras疫苗和GV1001疫苗等。文献指出，约95%的胰腺癌存在的K-ras突变[51]，因此，K-ras疫苗可能是治疗胰腺癌的潜在药物。在两个I/II期临床试验中[52]，对胰腺癌术后接种疫苗的23例患者，研究随访患者的长期免疫T细胞反应性和生存期，结果表明K-ras疫苗接种有助于巩固手术效果，可能成为未来辅助治疗的选择。另外，Sato等[53]发现，在约80%的胰腺癌切除标本中可检测到端粒酶活性，但在良性胰腺肿瘤中却未测到，提示端粒酶活性与胰腺癌有强相关性，其可能成为肿瘤免疫治疗的靶点。GV1001疫苗就是针对端粒酶催化亚基肽段的疫苗[54]，可通过激活肿瘤特异T细胞起到抗肿瘤作用。Park等[55]研究了在胰腺癌异种移植小鼠模型中，GV1001单独作用不影响胰腺癌细胞的增殖和凋亡，单用GEM组移植的胰腺肿瘤标本出现严重的纤维化，而GV1001联合GEM治疗后，肿瘤组织纤维化明显减轻，肿瘤细胞死亡明显减少。这一研究证实了GV1001联合GEM在缓解胰腺癌组织纤维化中发挥的重要作用。笔者认为免疫治疗为胰腺癌药物应用提供了新视角，可以持谨慎开放的态度来认识和对待，其未来应用前景令人期待。

4 中晚期胰腺癌现代中药治疗

中药治疗可作为胰腺癌的重要辅助手段，贯穿应用于胰腺癌全程诊疗中。中医药注重于机体的调理，可增强机体免疫，已发现一些中药及其活性成分对于胰腺癌具有一定的抑制作用。康莱特注射液（KLT）含有从中药中提取的有效成分，具有抑制肿瘤分裂，诱导癌细胞凋亡的作用。2017年美国一项II期临床研究显示，KLT联合GEM较GEM单药可显著延长胰腺癌患者OS[56]。近期开展的KLT联合化疗对晚期胰腺癌有效性和安全性的Meta分析显示，KLT联合化疗可降低放化疗的毒性，改善临床症状，提高患者生活质量[57]。另外，我国自主研制的抗肿瘤中药制剂华蟾素，在多种恶性肿瘤中均表现出抑制肿瘤生长的作用。临床研究显示，华蟾素胶囊联合放疗可有效降低晚期胰腺癌患者胃肠道反应，且疗效和安全性可靠[58]。笔者认为，这些中药制剂对于治疗胰腺癌虽然具有潜在优势，可酌情使用，但由于循证医学证据不足，具体作用机制靶点尚未阐明，中医药规范治疗胰腺癌方案仍需进一步探索。

5 小结与展望

综上，随着对胰腺癌疾病基础研究的深入以及临床试验的开展，中晚期胰腺癌的药物选择更加多样，但胰腺癌的临床预后仍然较差。本文综述了化学治疗、免疫治疗、靶向治疗、中药治疗在中晚期胰腺癌治疗中的研究进展，早期诊断、早期手术仍是成功治疗胰腺癌的重要手段，单独采用某种药物进行治疗仍有一定的局限性。因此，研究多种药物联合用药，如化学治疗联合靶向药物治疗或免疫治疗加上中药辅助治疗等，以及提升局部药物浓度治疗是当前中晚期胰腺癌药物治疗的热点和方向，值得进一步探索。