碳青霉烯类抗生素预防重症急性胰腺炎感染的研究

李 磊， 刘一云， 张如愿， 汤耀卿

（上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科，上海 200025）

胰腺感染是重症急性胰腺炎 (severe acute pancreatitis，SAP)的严重并发症之一，是病程后期死亡的主要原因［1］。由于其发生率高达30%，临床医师一般不会轻易忽视预防性抗生素应用。然而，几乎所有循证医学研究均不支持其预防胰腺感染的有效性［2-4］。 直至 2015 年，Ukai等［5］的荟萃分析才首次证实发病48～72 h内使用抗生素对胰腺感染的预防作用，其意义重要。该研究结果至少提示预防性使用抗生素对部分SAP可能有效。为进一步探讨预防性使用抗生素的适用人群及有效性，收集我院重症医学科建立ICIP数据库后的SAP病例资料，进行回顾性分析。

资料与方法

一、一般资料

2011年10月至2016年10月期间我院重症医学科收治SAP共139例，其中入科时已存在感染的病人78例，无感染61例。据以往的研究报道，对胰腺感染有确定性治疗作用的抗生素有碳青霉烯类，故选取碳青霉烯类抗生素(亚胺培南西司他丁或美罗培南)单药应用。≥18岁的48例纳入本研究。剔除入科时已存在感染的78例病人，以及未应用碳青霉烯类的未感染病人13例。根据胰腺炎发病时间将该48例分为两组：发病72 h内碳青霉烯应用组(简称 72 h内应用组)34例，发病72 h后碳青霉烯应用组(简称72 h后应用组)14例。从数据库提取两组病人的性别、年龄、疾病严重程度［入科24 h急性生理和慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)和48 h序贯器官衰竭评分 (sequential organ failure assessment，SOFA)评分］、急性胰腺炎 CT严重程度指数(CT severity index,CTSI)等资料。根据病史、临床表现、实验室和影像学检查，确认入组病人的病因。

二、研究方法

所有病人均在收治入重症监护病房(intensive care unit,ICU)时开始碳青霉烯类抗生素单药应用。从ICIP数据库提取入组病人使用的碳青霉烯类抗生素品名、用法、用量及疗程。依据体温和血白细胞计数升高，同时腹部增强CT检查显示胰腺或胰周坏死区气泡征，以及穿刺引流液或坏死组织细菌培养阳性判断为胰腺感染。依据体温和血白细胞计数升高，同时腹腔外部位留取的标本，如痰液、中段尿、深静脉导管、血液等细菌培养阳性，或影像学检查发现胰外感染灶判断为胰外感染。将预防性应用抗生素期间发生胰腺感染或胰腺感染合并胰外感染拟定为预防失败，比较两组的预防有效率。按SOFA评分标准(见表1)，确定器官功能衰竭，比较两组器官功能衰竭的病例数、持续时间和ICU住院时间、ICU内死亡率，以及ICU住院期间是否行胰腺清创引流术。对两组预防失败或死亡的相关因素进行亚组分析。

表1 SOFA评分标准

三、统计学方法

使用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析和处理。计量资料采用独立样本t检验。计数资料采用卡方检验。多因素分析采用多元Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

72 h内应用组与72 h后应用组在性别、年龄、疾病严重程度(入ICU 24 h APACHEⅡ评分和48 h SOFA评分)、急性胰腺炎CTSI等方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性(见表2)。急性胰腺炎病因分为胆源性、高脂血症性、酒精性、自身免疫性、ERCP后和特发性(不明原因)等。本研究两组病人的病因构成比差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 2)。

表2 两组SAP病人的一般情况（n）

二、预防性应用方案

按药房供应状况接受亚胺培南西司他丁或美罗培南预防性应用，并发胰性脑病1例、癫痫或脑血管意外1例，则选用美罗培南。对于肾功能正常的病人，亚胺培南西司他丁或美罗培南的用法为0.5 g，静脉滴注，q 6 h。对于肾功能障碍的病人，按照药品说明书，根据肌酐清除率调整药物剂量和间隔时间。72 h内应用组与72 h后应用组在接受亚胺培南西司他丁或美罗培南应用及因肾功能障碍而调整药物剂量方面的差异无统计学意义 (P＞0.05)(见表2)。预防性应用疗程，72 h内应用组为(13.19±5.10)(3～28)d，72 h 后应用组为 (13.07±5.21)(2～23)d，两组差异无统计学意义(P=0.413)。72 h内应用组超过3周仍在应用碳青霉烯的5例中，2例发生胰腺感染，其余3例由于血白细胞计数仍有波动，故延长使用时间。72 h后应用组超过3周仍在应用碳青霉烯的1例由于血白细胞计数仍有波动，故延长使用时间。

三、预防性应用疗效及疾病转归

给予48例预防性抗生素应用后，72 h内应用组34例中共12例发生感染。9例发生胰腺感染，发生率26.5%，其中3例行经皮穿刺引流，9例均行手术清创引流。5例同时发生胰外感染(包括肺炎、胸腔感染、尿路感染)。另3例病人仅发生胰外感染(包括呼吸机相关性肺炎、胆道感染、脾梗死伴感染)。所有发生感染的病人均根据病原学检查结果调整抗生素方案，最终1例病情恶化而自动出院，1例病情恶化而死亡。其余10例均病情好转而转出ICU。22例未发生感染。72 h后应用组14例发生感染病人中5例胰腺感染，发生率35.7%。其中1例仅行经皮穿刺引流，未行手术清创引流，3例行手术清创引流，1例同时发生胰外感染(肺炎、导管相关性感染)。胰外感染2例中，1例仅发生胰外感染(血流感染)，1例合并胰腺感染。所有发生感染的14例病人均根据病原学检查结果调整抗生素方案，最终1例病情恶化而死亡，其余13例均病情好转而转出ICU。两组发生感染的病例数差异无统计学意义(26.5%vs.35.7%，P＞0.05)。在疾病转归方面，两组病人脏器功能衰竭的病例数、持续时间、ICU住院时间、ICU内死亡率等差异均无统计学意义(P＞0.05)(见表 3)。

表3 48例病人预防性抗生素应用疗效及疾病转归（n）

四、早期预防性抗生素应用失败的相关因素分析

早期预防性抗生素应用情况下，即72 h内应用组发生胰腺感染9例(26.5%)。发生胰腺感染与未发生胰腺感染的病人比较，有五个方面结果。①性别、年龄和病因构成差异均无统计学意义(P=0.339、P=0.373、P＞0.05)。②两亚组的 CTSI评分，胰腺感染组和无胰腺感染组分别为9.78±0.67和8.16±1.63，差异具有统计学意义 (P=0.007)(见表4)。CTSI 6分的7例(见表2)均无胰腺感染，8分的10例中仅1例发生胰腺感染 (10.0%)，10分的17例胰腺感染的发生率为47.1%(8/17)，提示胰腺坏死严重者，早期抗生素预防失败率高。③两亚组的APACHEⅡ评分和SOFA评分代表疾病严重程度，其差异具有统计学意义(P=0.001、P=0.009)(见表4)。APACHEⅡ评分<15分的13例和SOFA评分<6分的12例在早期预防性用药情况下 (见表2)，仅1例发生胰腺感染(为同一例病人)，发生率分别为7.7%(1/13)和8.3%(1/12)。APACHEⅡ评分≥15分的21例和SOFA评分≥6分的22例(见表2)，胰腺感染发生率分别为38.1%(8/21)和36.4%(8/22)，提示APACHEⅡ评分≥15分和SOFA评分≥6分的病人早期抗生素预防失败率高。④疾病严重程度 (APACHEⅡ评分和SOFA评分)与CTSI有相关性。APACHEⅡ评分≥15分的21例中CTSI 10分者15例(71.4%)，<15分的13例病人中CTSI 10分者2例(15.4%)。两者例数比较，差异具有统计学意义(P=0.001)。SOFA评分≥6分的22例中CTSI 10分者14例(63.6%)，<6分的12例中CTSI 10分者3例(25.0%)。两者例数比较，差异具有统计学意义(P=0.031)。⑤多元Logistic回归分析结果显示，SAP病人早期预防性抗生素应用后是否发生胰腺感染与APACHEⅡ评分、SOFA评分、CTSI评分均无明显相关性(P＞0.05)(见表5)。

表4 72 h内应用组抗生素预防性应用效果的影响因素

表5 72 h内应用组抗生素预防性应用效果影响因素的多因素分析

讨 论

胰腺感染是决定SAP进程和结局的重要因素之一，是病程后期死亡的主要原因，但抗生素预防胰腺感染的有效性迄今未被证实。2015年，Ukai等［5］的荟萃分析首次证实发病48～72 h内使用抗生素对胰腺感染的预防作用。据此，2016年日本指南推荐早期预防性使用抗生素［6］。但至今仅此一项具有循证意义的研究支持这一观点。国际上的指南大多对预防性使用抗生素不作建议。2016年加拿大的指南甚至提出，轻症或重症急性胰腺炎病人均不建议预防性使用抗生素［7］。笔者认为Ukai的荟萃分析至少提示早期预防性使用抗生素对部分SAP有效。为探讨预防性使用抗生素对哪些病人有帮助，对我院重症医学科收治的SAP病人进行系统回顾分析。

需强调的是，抗菌药物的胰腺穿透性是抗生素预防胰腺感染效果的基础。既往的实验室研究结果显示碳青霉烯、喹诺酮和甲硝唑符合胰腺组织穿透性要求。相关的临床研究证实抗胰腺感染有效的抗生素有碳青霉烯类［3］，故认为亚胺培南西司他丁(碳青霉烯类)是SAP单药预防的可选药物。为提高研究结论的可靠性，本研究针对碳青霉烯类预防胰腺感染，比较72 h内和72 h后两组的预防效果。

本研究发现无论是早期启动 (发病72 h内)，还是晚期启动(发病72 h后)，预防性抗生素应用均不能降低SAP病人的ICU内死亡率、胰腺感染及其他部位感染的发生率，不能减少脏器功能衰竭病例数，不能缩短脏器功能衰竭持续时间和ICU住院时间。本研究对早期预防用药的病例进行深入分析。单因素分析结果显示在早期启动预防性抗生素应用的SAP病人中，发生胰腺感染病人的APACHEⅡ评分、SOFA评分、CTSI评分均显著高于未发生胰腺感染的病人，提示疾病严重或胰腺病变严重的病人，其早期预防性抗生素应用的失败率高。但进一步的多因素分析未发现导致早期预防性抗生素应用失败的影响因素。病人APACHEⅡ评分、SOFA评分、CTSI评分均与胰腺感染的发生无明显相关性。笔者认为多因素分析未得到阳性结果，除病例数较少、可能无法完全反映群体情况外，SAP病人的疾病严重程度与胰腺病变程度相互影响也是原因之一。因此，单一指标无法成功预测SAP病人早期预防性使用抗生素后发生胰腺感染的危险性。但本研究结果仍提示对于全身状况较重和胰腺坏死范围广泛的病人，预防性抗生素应用的失败率可能较高。临床医师需对这类病人加强脏器功能、感染指标及胰腺病变情况的监测。一旦发生感染，应早期诊断和早期治疗。对于这类病人宜适当提前手术清创引流来改善预后。另外，虽然本研究未发现碳青霉烯类抗生素预防SAP感染的作用，但也未发生碳青霉烯类药物不良反应，以及早期预防性使用抗生素的不利作用。

由于胰腺坏死的囊壁成熟常见于SAP发病4周后，因此目前普遍认为胰腺坏死继发感染的外科介入时机是胰腺炎发病4周后，即已形成包裹性坏死。2015年日本指南和加拿大指南均支持这一观点。日本指南建议经皮穿刺引流和内镜经消化道引流为首选方案，若无效则实施内镜或开腹的胰腺坏死清除引流术。 2016 年，Forsmark 等［4］提出，对于存在脓毒症而病情不稳定的病人应行经皮穿刺引流来改善脓毒症，创造条件延迟到发病4周后进行手术引流。加拿大指南也提出相似的建议。甚至有认为对于急性胰腺炎并发的包裹性坏死，经内镜引流和(或)经皮穿刺引流的微创“step-up”治疗方法比手术清创引流的预后更佳，但未对疾病的严重程度进行分层阐述［8］。本研究早期应用抗生素病人继发胰腺感染者仅1例行经皮穿刺引流，但治疗失败，全部胰腺感染病人均行开腹手术清创引流。本研究预防性抗生素应用失败而需外科介入的病人均胰腺坏死范围广泛、全身状况严重，经皮穿刺引流或微创手术无法彻底引流坏死组织，反而可能延误治疗而加重病情，或病人存在微创手术的反指征，因此实施开腹手术是最合理的方案。本研究结果也表明，对SAP病人进行严重程度分层将有助于制定个体化的治疗方案，从而改善预后。所以，今后亟需对疾病严重程度和胰腺病变程度进行分层研究，来发现导致预防性抗生素应用失败的原因。

本研究的不足之处在于病例数较少。虽然我院重症医学科在5年间收治了139例SAP病人，但其中半数以上已发生控制不佳的胰腺感染，未纳入本研究，导致样本量较少。我院重症医学科自2011年10月起应用Phillip公司的ICIP软件，全面整合我院的 His、Lis、Ris、PACS 和 ICU 中多参数监护系统、呼吸机、输液系统、血液净化及护理记录等数据，临床资料真实、详细。因此，本研究结果对SAP的预防性抗生素应用仍具有一定的临床意义，并为下一步病人分层研究奠定基础。

本研究发现，相比晚期启动，早期即发病72 h内启动预防性抗生素应用不能降低SAP病人的ICU内死亡率、胰腺感染和其他部位感染发生率，不能减少脏器功能衰竭病例数，不能缩短脏器功能衰竭持续时间以及ICU住院时间。全身症状严重、胰腺坏死范围广泛的SAP病人早期预防性抗生素应用可能失败率高。笔者建议对SAP病人制定个体化的临床治疗方案，加强对其全身脏器功能和局部胰腺病变的监测，适当提前手术清创引流来改善预后。有待大样本病例和更深入的分层研究来进一步论证SAP预防性抗生素应用的作用，以期改善预后。