小青龙汤加味治疗急性发作期外寒内饮型小儿支气管哮喘的临床研究

万军， 于宙， 谭映辉， 杨泽一， 杨祥正

哮喘作为临床上一种极为普遍的呼吸道疾病，临床上常出现喘促、阵发性咳嗽、少痰或者无痰等症状，易引起气道变应性以及高反应性[1-2]。随着城市化进程的加快及空气污染等方面的影响，我国儿童支气管哮喘的发病率正逐年提高[3]，本病病程较长，且易反复发作，严重影响患儿的日常生活及加重患儿家庭的经济负担。对支气管哮喘采用常规止咳平喘药物进行治疗，尽管效果肯定，但大部分患者具有复发情况[4]。西医治疗本病主要在于控制急性症状，不良反应相对较多，家长担心其副作用，依从性差[5]。中医认为此病乃小儿脏腑娇嫩，肺、脾、肾三脏功能失常，对津液的运化失常，凝液成痰，阻于气道而发，儿科临床上以外寒内饮型支气管哮喘较为常见。本文采用西医治疗基础上，结合使用小青龙汤加味口服治疗急性发作期外寒内饮型小儿支气管哮喘，解表散寒，温肺化饮，能更快的改善急性期支气管哮喘患儿的临床症状，缩短病程，减少激素的使用剂量，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年2月至2020年8月北京中医药大学深圳医院(龙岗)门诊收治的支气管哮喘急性发作期(外寒内饮型)患儿80例，按随机数字表法分为观察组和对照组各40例。观察组中男23例，女17例；年龄5.6～12.3岁，平均(9.27±2.46)岁；病程0.5～1.9年，平均(1.35±0.47)年。对照组中男21例，女19例；年龄6.1～11.7岁，平均(8.85±2.12)岁；病程0.6～2年，平均(1.32±0.58)年。两组患儿在年龄、性别与病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[6]制定。

1.2.2 中医诊断标准 参照国家“十二五”规划教材《中医儿科学》制定。外寒内饮证主要症状为气喘，喉间哮或痰鸣，咳嗽、咳痰，痰稀色白、泡沫多、可咳出；次要症状为喷嚏，鼻塞，流清涕；兼症为口唇青，形寒肢冷，口不渴或渴不喜饮，小便清长，大便溏；舌质淡红，苔薄白或白滑；脉浮紧或指纹红。

1.3 纳入标准 (1)符合西医诊断标准；(2)中医辨证符合外寒内饮型；(3)年龄5～13岁；(4)本次病情发作在3 d以内；(5)患者家属在研究前均知晓并签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)对本研究所用药物过敏者；(2)重症肺炎者；(3)伴有先天性疾病者；(4)中途要求退出研究者；(5)研究过程中出现严重不良事件者。

1.5 研究方法

1.5.1 对照组 对照组给予吸入用布地奈德混悬液(商品名：普米克令舒，Astra Zeneca Pty Ltd)1 mg/次和吸入用硫酸沙丁胺醇溶液(商品名：万托林，Glaxo Smith Kline Australia Pty Ltd) 5 mg/次加生理盐水2 mL氧气雾化吸入，每日2次，配合对症支持治疗，疗程7 d。

(1)管理理念的差异.由于不同国家的社会文化不同，受到的地域文化影响不同，各国企业的管理理念有很大差异.如中西方企业在管理中的差异，使企业在推行企业文化、制定企业战略过程中形成较大的文化冲突.

1.5.2 观察组 观察组在对照组用药基础上，氧气雾化吸入将布地奈德混悬液用量减为0.5 mg/次+吸入用硫酸沙丁胺醇溶液5 mg/次+生理盐水3 mL，每日2次。同时服用小青龙汤加味：麻黄5～8 g，细辛2～3 g，桂枝、地龙、甘草、桔梗、厚朴各6～10 g，干姜3～6 g，法半夏5～9 g，白芍、紫苏子各8～10 g，五味子5～10 g，咽痒加蝉蜕3～5 g，热象明显者加石膏10～15 g，痰多加茯苓10～15 g，陈皮6～9 g。中药用药均为颗粒剂，由广东一方制药有限公司提供。每日1剂，分2次冲服，疗程7 d。

1.6 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定，(1)临床控制：哮喘发作及肺部哮鸣音完全消失；(2)显效：哮喘发作较治疗前明显减轻，肺部哮鸣音消失或较治疗前明显减轻；(3)有效：哮喘发作较治疗前有所减轻，双肺哮鸣音较治疗前明显减少;(4)无效：临床症状体征，无改善或加重。

1.7 评价指标与方法

1.7.1 中医证候总积分 对气喘、胸闷(发作)、咳嗽、吼间痰鸣四个主要症状等及体征进行观察记录。参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，对症状及体征进行分级，按照正常、轻度、中度、重度依次记为0、2、4、6分，对患儿治疗前后证候积分进行记录并计算，总分24分，积分越高，病情越重。

1.7.2 肺功能及呼气峰流速情况 参照《儿童肺功能检测及评估专家共识》[8]进行评价，治疗前后各检查肺功能1次，记录1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，计算1 s呼气流量占预计值百分比即FEV1%及FEV1/FVC比值；计算呼气峰流量(peak expiratory flow，PEF)日变异率[9]，于6:00，22:00以微型呼气峰速仪测量PEF，PEF日变异率=[(PEF最大值-PEF最小值)/(PEF最大值+PEF最小值)]×0.5×100%。比较两组治疗前后的FEV1%，FEV1/FVC和PEF日变异率。

1.7.3 呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)情况 两组分别测量治疗前后FeNO的体积分数，评价气道炎症程度。

1.7.4 哮喘控制情况评价 治疗后1周进行儿童哮喘控制测试[9]，包括控制良好：哮喘控制测试总分达到25分；控制不佳：哮喘控制测试总分20～24分；控制较差：哮喘控制测试总分<20分。

1.7.5 安全性及不良反应情况评价 治疗期间进行血常规、肝肾功能、心电图等安全性指标检测；比较两组患儿治疗期间的感染、口干、恶心、心悸等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较 治疗过程中，观察组脱落1例，对照组脱落2例。观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床总有效率比较[n(%)]

2.2 中医证候总积分 见表2。

表2 治疗前后两组中医证候总积分比较分)

表2结果表明，治疗前两组中医证候总积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，观察组各项中医证候总积分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后的中医证候总积分与本组治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 肺功能检查 治疗前两组FEV1%，FEV1/FVC、PEF日变异率接近，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后观察组FEV1%，FEV1/FVC、PEF日变异率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后的FEV1%，FEV1/FVC、PEF日变异率与本组治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4 治疗前后两组FeNO的体积分数比较 治疗前两组FeNO的体积分数比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后观察组FeNO的体积分数明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后FeNO的体积分数低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 治疗前后两组FeNO的体积分数比较

2.5 两组哮喘控制情况比较 治疗后1周观察组儿童哮喘控制测试控制良好率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组哮喘控制情况比较[n(%)]

2.6 安全性评价 治疗期间两组安全性指标化验结果均无明显异常，且两组均无不良反应事件发生。

3 讨论

现代医学认为支气管哮喘是以气道高反应和气道慢性炎症为特点的变态反应性疾病，其病理机制主要与包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞及活化的血小板等在内的多种气道炎性细胞和炎症介质有关，可导致气道炎症，促进哮喘的形成[10]，还与遗传因素、神经调节机制和免疫机制等都有着较为密切的联系[11]。西医治疗该病的药物，主要包括糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱能药物、白三烯受体调节剂、茶碱等，主要以抗炎和扩张支气管为主，控制急性发作症状。但由于儿童年龄较小，长期大剂量应用激素，对儿童生长发育有一定影响。因此，中西医结合治疗该病，减少西药与激素用量，成为儿科临床上治疗小儿支气管哮喘的一个大的趋势。

小儿支气管哮喘在中医学中属“哮喘”范畴，如《幼科发挥·喘嗽》言“或有喘疾，遭寒冷而发，发则连绵不已，发过如常”，因小儿脏腑娇嫩，易感寒邪，风寒犯肺，卫外不固，阳失输布，则见流涕、喷嚏、发热等，肺气虚弱，肺失宣降，脾常不足，水失运化，凝液成痰，痰饮聚集，阻于气道，气机不畅，气逆于上，则见咳嗽、喉间痰鸣、喘憋，儿科临床上以外寒内饮证较为常见。

小青龙汤出自《伤寒论》，为历代平喘常用效方，由麻黄、桂枝、半夏、细辛、干姜、芍药、五味子、甘草组成。方中麻黄、桂枝为君，发汗散表以解表邪，桂枝可具有舒张支气管平滑肌的作用[12]，而麻黄又能宣发肺气而平喘，具有β2肾上腺素受体激动活性[13]，与具有类激素作用的甘草合用，又具有显著的平喘及抗过敏作用。半夏可延长引喘潜伏期，降低肺溢流量，显著延长咳嗽潜伏期并减少咳嗽次数[14]，细辛中所含β-细辛醚可直接舒展气管平滑肌，延长哮喘发作的潜伏时间，减轻症状的严重程度[15]，干姜具有抗炎、镇痛、抗缺氧、改善局部循环的作用[16]，三药共同温肺助阳化饮，兼助麻黄解表，而又宣通肺气，以共为臣药。方中纯用辛温发散，既恐伤肺气，又须防诸药温燥伤津，故配五味子酸收敛气为反佐之药[17]，其所含多糖又具有抗变态反应的作用[18]，芍药中所含有的多种活性物质具有抗炎镇痛、抗菌的作用[19]，与甘草一起和营养血、调和诸药而为使药。以上诸药，君臣协力，佐使相合，共奏温阳解表、散寒化饮之功。同时，小青龙汤合方，又可以减少体内IgE的合成，从而减轻气道炎症，降低气道高反应性，减轻哮喘的症状或减缓哮喘的发作，达到防治哮喘的目的[20]。

本研究结果表明，观察组总有效率92.3%，对照组71.1%，两组比较差异显著，说明加味小青龙汤治疗外寒内饮型小儿支气管哮喘具有可行性，疗效显著，可使激素剂量减半，减少了激素等西药对儿童健康成长可能带来的不利影响。小儿支气管哮喘的急性发作期经过1周的治疗表明，观察组的中医证候总积分明显低于对照组，表明加味小青龙汤的中医介入，可比纯西医治疗更能使支气管哮喘患儿的各项中医症状得到显著缓解。随着为期1周的治疗，两组中医证候总积分均显著下降，说明小青龙汤可以针对外寒内饮的病机，解表散寒，温肺化饮，有效改善急性期小儿支气管哮喘的中医症状表现，提高临床疗效。肺功能检查结果表明，观察组经加味小青龙汤的中医干预后，FEV1%，FEV1/FVC、PEF日变异率等指标相比纯西医治疗的对照组显著改善，表明加味小青龙汤的中医治疗效果，不仅拥有客观的功能学指标证据，同时在疗效上，中西医结合治疗小儿支气管哮喘可以更好地改善患儿的肺功能，促进其病愈恢复。同时，两组治疗1周后FeNO的体积分数均明显下降，且观察组FeNO的体积分数比对照组下降更显著，表明加味小青龙汤相比纯西医显著减轻了气道炎症程度，有效遏制了支气管哮喘的急性发作。治疗1周后观察组儿童哮喘控制测试显著优于对照组，表明小青龙汤的介入，使得其治疗后的哮喘控制效果明显好于纯西医治疗，中医干预具有更好的预后疗效。治疗期间两组的血常规、肝肾功能、心电图等安全性指标均无明显异常，没有发生明显的不良反应，说明以小青龙汤为主中西医结合治疗急性期小儿支气管哮喘，安全性高，另外由于患儿平均年龄在8岁以上，因而口干、恶心、感染等雾化吸入的不良反应很少发生。

综上所述，以加味小青龙汤为主的中西医结合治疗外寒内饮型小儿支气管哮喘，可有效改善患儿的中医症状和肺功能，减轻气道炎症程度，疗效确切，预后控制良好，并可减少激素的雾化吸入量，可在临床上进一步推广使用。