糖皮质激素治疗职业性三氯乙烯药疹样皮炎患者并发血糖异常的影响因素

郑刚 欧嘉怡 郑倩玲 刘莉莉 华明

1广东省职业病防治院，广州5 10300；2广州医科大学公共卫生学院 511436

职业性三氯乙烯（trichloroethylene，TCE）药疹样皮炎以起病急、病程冗长凶险、并发症复杂、病死率高为特点，由于糖皮质激素（glucocorticoids，GC）具有出色的抑制免疫反应、减少渗出、抗毒素等药理作用，本病救治中作为主要的有效治疗手段在抑制病情恶化和降低病死率方面起到至关重要的作用。随着国内对本病的深入研究以及GC规范应用，病死率由1995年前的50.0%降至7.4%［1］。在我国早期GC在本病的应用还是探索性的，常常遵循“早期、足量及规律减量”的原则，个别患者曾应用500～1 000 mg的冲击剂量，如此大剂量的GC应用除可引起继发结核、霉菌感染、消化性溃疡、电解质紊乱和股骨头坏死等并发症外［2］，导致发生类固醇糖尿病（steroid-induced diabetes mellitus，SDM）也是一个十分突出的问题；有报道SDM发生率在25%～36%，有些甚至发生酮症酸中毒或高渗非酮症昏迷［3］。本文旨在探讨影响本病发生血糖异常的危险因素，指导职业病临床合理应用GC以及加强对血糖的规范管理，为更好地防治本病因应用GC治疗导致血糖异常提供科学依据。

1 对象及方法

1.1 研究对象 选取广东省职业病防治院1997年至2020年收治住院72 h以上，根据《职业性三氯乙烯药疹样皮炎诊断标准》诊断为职业性TCE药疹样皮炎的患者共195例初治患者作为研究对象。参照美国糖尿病学会（ADA）的《糖尿病诊断标准》［4］，根据相关诊断标准将病例分为SDM组（41例）、空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）组（14例）和正常血糖组（140例）。全部患者均为外来务工者，工作中接触TCE，有171例（87.7%）入院前使用过GC治疗，入院后所有患者均先给予甲基强的松龙静脉滴注，病情缓解后减量改用强的松口服，其中20例间中应用地塞米松、4例间中应用氢化考的松。19例（9.7%）采用GC冲击疗法。

1.1.1 诊断标准 本文所有患者职业性TCE药疹样皮炎诊断明确。SDM诊断需符合：①患者由静脉每日单次给予GC治疗；②既往无糖尿病史，在治疗过程中出现血糖升高并符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准；③在治疗过程中未使用其他影响血糖的药物；④2次或2次以上空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L。IFG需符合2次或2次以上空腹血糖6.1～7.0 mmol/L；低 血 糖 指2次 或2次 以 上 血 糖≤3.9 mmol/L。

1.1.2 误诊情况 本文的195例入院时仅有4例（2.1%）诊断正确，余191例患者（98.0%）在院外误诊，分别被误诊为：“诊断未明”75例次（38.3%）、“过敏性皮炎”61例次（31.1%）、“上呼吸道感染”30例次（15.3%）、“麻疹”18例次（9.2%）、“肝炎”10例次（5.1%）、其他18例次（9.2%）。误诊时间（12.5±10.6）d。

1.1.3 血糖异常临床症状 全部患者无典型的“三多一少”症状，仅在抽血时发现血糖不同程度升高，其中1例患者在入院后229 d、激素停药50 d时因出现昏迷急查血糖24.59µmol/L，复习既往病历发现其在入院当天空腹血糖已经升高9.53µmol/L，并于第45天再次升高，因无典型症状虽其后亦多次升高但并未引起临床医生足够的认识直至发生酮症酸中毒昏迷。入院时血糖＜3.9 mmol/L者高达9例，随着GC应用时间延长，低血糖的发生呈上升趋势，本文患者在GC使用过程中共发生低血糖51例，临床表现亦呈隐匿发病，均无低血糖昏迷发生。

1.1.4 治疗结局 本文共发生SDM 41例（21.0%），发病时间1～120 d；IFG 14例（7.2%），发病时间0～16 d；低血糖51例（26.2%），发病时间5～156 d，低血糖发生率明显高于SDM和IFG。41例SDM患者中29例随着GC减量血糖恢复正常，死亡7例，5例需要干预措施的患者中1例患者给予饮食控制以及生活方式干预，血糖恢复正常，其余4例需给予胰岛素餐前治疗，1例血糖可恢复正常，另外3例直至出院时仍需胰岛素治疗；14例IFG患者除1例死亡外，至出院时其余13例患者全部恢复正常。

1.2 统计学方法 回顾性分析患者的临床资料，包括既往史、临床症状、GC使用情况、血糖水平情况以及治疗转归。由2名经过培训的医护人员对数据进行双盲录入，应用Epidata3.1建立数据库，使用SPSS 25.0软件进行统计学分析。在单变量分析中，计数资料使用Pearson卡方检验、计量资料根据数据分布情况，符合正态分布的资料使用（±s）表示，采用单因素方差分析，不符合正态分布的资料使用M（P25，P75）表示，采用K-W H秩和检验，以及使用Bonferroni法进行事后两两比较。而在相关性分析中，计量资料使用Pearson相关分析，等级计数资料使用Spearman秩相关分析。在多变量分析中，将单变量分析中差异有统计学意义的变量以及明确对结局存在影响的变量纳入进行logistic回归分析。双侧P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况195例住院的职业性TCE药疹样皮炎患者中，男性106例（54.4%），女性89例（45.6%）；发病年龄为18.0（17.0，31.3）岁；直接接触TCE者169例（86.7%），间接接触26例（13.3%）；接触TCE至发病时间为28.0（22.0，36.0）天；其中，进行了冲击治疗的有19例（9.7%），不进行冲击治疗的有176例（90.3%）。对SDM、IFG和正常血糖3组患者的年龄、性别、民族、工种、接触TCE方式等因素进行比较，各组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表1。

2.2 3组治疗情况195例患者中，接触TCE的时间为32.5（26.0，39.5）d；误诊天数为11.0（7.0，15.0）d；而使用GC治疗的首次剂量为380.0（242.5，500.0）mg；最大剂量为500.0（500.0，515.0）mg；GC使用总量为7 483.0（4 540.9，10 877.3）mg；GC使用天数为72.5（50.3，77.8）d。对SDM、IFG和正常血糖组3组间的治疗情况进行比较，其中接触TCE的时间、首次剂量、最大剂量、GC使用总量、日均GC量间的差异均有统计学意义（均P＜0.05），其余治疗因素间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表2。

2.3 血糖状态与各因素的关系 血糖异常程度与首次剂量、最大剂量、GC使用总量、日均GC量呈正相关关系（r首次剂量=0.348，r最大剂量=0.383，rGC使用总量=0.340，r日均GC量=0.407，均P＜0.001），说明血糖的异常程度随着该几项因素的增加而升高；而血糖异常转归情况与GC使用总量呈负相关关系（rGC使用总量=-0.275，P=0.042），说明随着GC使用总量的增加，患者的血糖异常好转程度下降。详见表3。

表1 SDM、IFG、正常血糖组职业性TCE药疹样皮炎患者人口学特征比较

表2 SDM、IFG、正常血糖组职业性TCE药疹样皮炎患者治疗情况比较[M（P25，P75）]

表3 195例职业性TCE药疹样皮炎患者血糖状态与各因素间的秩相关分析

2.4 血糖异常的影响因素分析 影响血糖是否发生异常变化的因素有2个，为最大剂量和GC使用总时间。最大剂量（100～200 mg）OR=2.363，95%CI：1.032～5.411，P＜0.05，说明使用最大剂量100～200 mg导致发生血糖异常变化的风险是使用最大剂量≤100 mg的2.363倍，为危险因素；最大剂量（＞200 mg）OR=18.013，95%CI：6.082～53.454，P＜0.001，说明使用最大剂量＞200 mg导致发生血糖异常变化的风险是使用最大剂量≤100 mg的18.013倍，为危险因素；GC使 用 总 时 间＞150 dOR=8.551，95%CI：1.288～56.770，P＜0.05，说明GC使用总时间＞150 d导致发生血糖异常变化的风险是激素使用总时间≤50 d的8.551倍，为危险因素，详见表4、5。

2.5 是否发生SDM的影响因素分析 影响是否发生SDM的因素有3个，为年龄、GC使用总时间和日均GC量。年龄＞30岁OR=4.534，95%CI：1.191～17.264，P＜0.05，说明年龄＞30岁导致发生SDM的风险是年龄≤20岁的4.534倍，为危险因素；GC使用总时间＞150 dOR=35.209，95%CI：4.249～291.758，P＜0.05，说明GC使用总时间＞150 d导 致 发 生SDM的 风 险 是GC使 用 总 时 间≤50 d的35.209倍，为危险因素；日均GC量＞100 mgOR=45.015，95%CI：10.267～197.361，P＜0.001，说明日均GC量＞100 mg导致发生SDM的风险是日均GC量≤50 mg的45.015倍，为危险因素，见表4、6。

表4 logistic回归分析变量赋值情况

表5 195例职业性三氯乙烯药疹样皮炎患者血糖异常影响因素的多因素logistic回归分析

表6 195例职业性三氯乙烯药疹样皮炎患者是否发生SDM的影响因素的多因素logistic回归分析

3 讨 论

GC作为本病重要的治疗手段，在抗炎和抑制其变态反应方面发挥着不可多得的重要作用。中长期使用GC可影响糖代谢异常，如妊娠期糖尿病（GDM）等不良反应，但一直未引起足够重视［5］。目前国内仅见少数本病发生SDM的报道［6］，尚未见发生血糖异常甚至SDM的相关影响因素的研究。本文195例患者既往无糖尿病病史，治疗过程中共发生14例（7.2%）IFG、51例（26.2%）低血糖，而SDM则高达41例（21.0%）。发生SDM天数为3.0（1.0，45.0）d，这远远低于以往文献报道的6周左右的SDM的诱导时间［7］，分析原因可能与本文中有87.7%的患者院外使用GC有关，提示本病发生SDM起病较快，提醒我们在本病入院后1～3 d就要关注血糖变化，尽早发现IFG和SDM的发生。目前公认的GC导致SDM的机制主要以胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能受损为主，风险因素包括GC剂量大小和疗程长短，GC剂量越大、总疗程越长则SDM发病率上升［8-9］。本文中血糖异常具有显著的GC剂量依赖性，研究显示血糖异常程度与首次剂量、最大剂量、GC使用总量、日均GC量呈正相关关系。在是否发生SDM的多因素logistic回归分析中我们发现年龄、GC使用总时间和日均GC量是发生SDM的危险因素，其中说明年龄＞30岁导致发生糖尿病的风险是年龄≤20岁的4.534倍，可能与随着年龄的增高调节血糖能力下降有关；GC使用总时间＞150 d导致发生SDM的风险是GC使用总时间≤50 d的35.209倍，日均GC量＞100 mg导致发生SDM的风险是日均GC量≤50 mg的45.015倍，提示我们要准确观察和判断治疗过程中出现病情反复，避免或减少增加GC用量或疗程，严格遵守“早期、足量、适量维持”的GC使用原则，降低治疗后并发SDM的风险。

SDM的病程发展与2型糖尿病相似，可表现为IFG或SDM。有文献报道其自身临床特点：多数无糖尿病症状，大多空腹血糖不高，常常餐后血糖水平的增加；高血糖主要发生在下午和傍晚，此为SDM筛选的最佳时间［10］。本研究患者病历资料中血糖监测多数以空腹血糖为主，餐后血糖和糖化血红蛋白监测较少或缺如，提醒我们在加强询问糖尿病病史、糖尿病家族史的同时，对于初次空腹血糖升高的患者要密切关注血糖变化，制订血糖监测计划，重点加强多点空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白的监测，尤其是午餐后及晚餐后血糖监测，对于尽早识别有发生SDM高风险患者具有重要的临床意义。

在临床症状方面，本文中多数呈现无典型的“三多一少”症状或仅因全身应用GC容易产生饥饿感，也常被误认为是GC的不良反应而漏诊，而随着GC的减量绝大多数血糖可以恢复正常，说明此类患者发生SDM呈隐匿性和可逆转性，提醒当出现SDM时根据患者病情考虑尽量缩短GC用量，积极进行生活方式干预调节血糖水平，并注意防止晨间低血糖。根据GC的药动学特点，其致高血糖的作用多在停药48 h后明显削弱甚至消失，临床上常可以看到GC减量或停用后糖尿病逐渐缓解，未缓解者往往提示病情不可逆转［8，11］。治疗上需要内分泌科、营养科、皮肤科、感染科等多学科协作，鉴于口服糖尿病药物的肝肾损害、皮疹以及低血糖等不良反应，此类患者建议应用胰岛素为初始降糖治疗。也要注意防止低血糖的发生，密切关注血气分析、尿酮体、乳酸以及电解质等指标，警惕糖尿病酮症酸中毒以及低血糖昏迷等严重并发症的发生。

本文存在非多中心研究、缺乏远期随访数据以及未把体质量、体质量指数（BMI）、入院前GC具体应用数据等指标纳入等局限性，故结果可能存在偏差，今后需加强临床数据的监测和收集，用涵盖更多的病历资料以及更大样本进行分析，从而更全面、更准确地评价本病发生糖代谢异常的影响因素，对于指导本病救治有着重要的临床意义。