晚期ALK融合阳性非小细胞肺癌治疗全程管理1例

白赫男 韩雨 牛意 张明晖

1 病例资料

患者男性，42岁，体表面积1.66 m2。因“间断咳嗽、胸闷2个月，确诊肺腺癌1天”于2015年7月3日就诊于我科。2015年5月患者无明显诱因出现间断咳嗽，伴胸闷、气短，时有心悸，无咯血，无胸痛，于当地诊所抗炎治疗无好转（具体不详），2015年6月18日于外院行胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）提示：左肺炎症病变并局部肺组织膨胀不全，纵隔淋巴结肿大，左侧胸腔积液，心包积液。2015年6月19日行胸部增强CT：左肺下叶占位，较大层面大小2.9 cm×2.3 cm，考虑肺癌并阻塞性炎症，纵膈及左肺门多发淋巴结转移，左侧气胸及左侧包裹性积液。心脏彩超：心包少量积液。后患者就诊于北京大学肿瘤医院，行支气管镜检查提示左肺下叶癌，左主支气管隆起型病变。2015年7月2日病理回报：（左下叶基底段活检1块）非小细胞癌，考虑腺癌。既往否认结核病史、传染病及其他病史等。否认吸烟、饮酒史。查体：左肺呼吸音减弱，未闻及明显干湿啰音。初步诊断：左肺下叶腺癌 T1bN2M1a IV期，体力状况（performance status, PS）评分1分。

入院后腹部增强CT及头部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）未见转移征象，胸腔彩超提示左侧胸腔积液，深约11.6 cm。评估无化疗禁忌，2015年7月8日始于我科行多西他赛+顺铂方案化疗2周期（多西他寒100 mg、d1；顺铂120 mg，分3天输注；q3w），并予胸腔穿刺引流，胸水中查到肿瘤细胞，给予重组人血管内皮抑制素胸腔内注射配合胸部热疗控制积液。2015年7月15日基因检测回报（中国医学科学院肿瘤医院）：未检测到表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）第18、19、20、21号外显子突变；未显示KRAS基因第2号外显子12、13密码子突变。荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization, FISH）结果显示：ALK（2p23）染色体易位。患者因经济原因拒绝调整为克唑替尼治疗。化疗2个周期后评估疗效：胸部及上腹部增强CT提示胸腔积液增多，心包积液，左肺下叶原发病灶较前增大（2.9 cm×2.3 cm→3.8 cm×3.4 cm），纵隔淋巴结肿大，左侧肾上腺新发病灶，考虑转移。疗效评估：疾病进展（progressive disease, PD）。2015年8月19日调整为培美曲塞+卡铂方案化疗（培美曲塞800 mg、d1；卡铂500 mg、d2；q3w）。2个周期后评估疗效：胸闷、咳嗽症状好转，胸部及上腹部增强CT提示左下肺实性占位较前略小（3.8 cm×3.4 cm→3.4 cm×3.0 cm），左侧包裹性胸腔积液较前减少，纵隔淋巴结肿大，左侧肾上腺实性占位未见明显改变。疗效评估：疾病稳定（stable disease, SD）。继续原方案化疗4个周期，自觉胸闷、咳嗽症状继续好转，6个周期后于2016年1月4日评效，复查胸部及上腹部增强CT提示肺部病灶较前缩小（3.4 cm×3.0 cm→2.8 cm×1.9 cm），右侧胸腔积液及心包积液消失，左侧胸腔积液减少，纵隔淋巴结肿大，左侧肾上腺占位未见明显改变。疗效评估：SD。2016年1月5日继续培美曲塞二钠单药维持化疗3个周期（培美曲塞二钠800 mg、d1，q3w）。于2016年3月24日复查胸部及上腹部增强CT提示肺部病灶较前缩小（2.8 cm×1.9 cm→2.6 cm×1.4 cm），左侧胸腔积液少量包裹性积液，纵隔淋巴结肿大，左侧肾上腺占位未见明显改变。疗效评估：部分缓解（partial remission, PR）（图1）。继续培美曲塞单药维持1个周期，无进展生存期（progression-free survival,PFS）超过9个月。

图 1 含培美曲塞方案化疗前及9个周期治疗后CT图像。A：化疗前CT图像（2015年8月17日）：左侧包裹性胸腔积液；B：化疗前CT图像（2015年8月17日）：纵隔淋巴结肿大，左肺下叶占位（3.8 cm×3.4 cm）；C：9个周期化疗后CT图像（2016年3月24日）：左侧包裹性胸腔积液减少；D：9个周期化疗后CT图像（2016年3月24日）：纵膈肿大淋巴结缩小，左肺下叶占位缩小（2.6 cm×1.4 cm）。Fig 1 CT images before and after 9 cycles of pemetrexed chemotherapy. A: CT images before chemotherapy (17-Aug-2015): left enveloped pleural effusion; B: CT images before chemotherapy (17-Aug-2015): mediastinal lymph node enlargement, left inferior lobe occupying space (3.8 cm×3.4 cm); C: CT images after 9 cycles of chemotherapy (24-Mar-2016): left enveloping pleural effusion was reduced; D: CT images after 9 cycles of chemotherapy (24-Mar-2016): mediastinal enlarged lymph node was reduced, left lower lobe area of the lung was reduced (2.6 cm×1.4 cm). CT:computed tomography.

经与患者充分沟通，2016年4月9日开始口服克唑替尼靶向治疗（250 mg, bid），治疗第1周，出现“恶心、呕吐”症状，常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）2级，调整给药时间，由空腹给药改为餐后给药，嘱患者进食清淡、易消化食物，少量多餐，少吃甜食及易产气食物，1周后消化道反应耐受。治疗第4周化验提示肝酶水平增高，CTCAE 1级，给予保肝治疗，至第8周，肝酶水平升高达CTCAE 3级，诊断克唑替尼相关性药物性肝损伤，给予停药，加用注射用还原型谷胱甘肽及注射用甘草酸二胺静脉输注治疗。治疗第9周肝酶水平降至CTCAE 2级，继续口服克唑替尼治疗，剂量不变。此后患者治疗过程顺利。治疗期间定期复查，2016年6月15日复查胸及上腹部增强CT，提示肺部病灶较前缩小（2.6 cm×1.4 cm→1.8 cm×0.7 cm)，左侧胸腔积液减少，纵隔淋巴结缩小，左侧肾上腺占位略缩小。疗效评估：PR。至2019年6月25日复查胸及上腹部平扫CT，提示左肺部病灶较前缩小（1.3 cm×0.6 cm），左侧胸腔积液、纵隔淋巴结肿大较前好转，左侧肾上腺占位无明显变化。疗效评估：维持PR（图2）。2019年8月初患者出现头晕，逐渐加重，并出现双下肢乏力、活动不灵，2019年8月6日于我院门诊复查头部MRI（图3）提示：颅内多发异常信号，转移瘤可能性大（转移病灶大于3处）。疗效评估：PD（PFS为40个月）。2019年8月10日-2019年8月30日行头部放疗，具体：CT定位后行适行放疗，照射全脑30 Gy/2.5 Gy/12 f，局部病灶加量15 Gy/3 Gy/5 f。期间给予脱水降颅压治疗。同时行二次基因检测，因肿瘤组织取材困难，完善血液检测，提示未见EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET、ERBB2、BRAF、RET基因突变或融合。2019年9月4日始口服三代ALK-TKI恩沙替尼治疗（225 mg, po, qd）。治疗第2周化验提示肝酶水平增高，CTCAE 1级，加用注射用还原型谷胱甘肽联合注射用甘草酸二胺静脉输注治疗。治疗第4周患者转氨酶降至正常。后续患者服用恩莎替尼治疗过程顺利。治疗期间定期评估疗效，患者头晕、双下肢活动不灵症状缓解，2020年1月20日复查头MRI（图3）及胸、腹部增强CT，疗效评估：SD。至2020年8月12日，疗效评估：SD（图4）。截至2021年3月1日，仍维持恩沙替尼治疗，PFS超过18个月。

图 2 克唑替尼治疗前后CT图像。A：克唑替尼治疗前CT图像（2016年3月24日）：左侧包裹性胸腔积液；B：克唑替尼治疗前CT图像（2016年3月24日）：纵隔淋巴结肿大，左肺下叶占位（2.6 cm×1.4 cm）；C：克唑替尼治疗后CT图像（2019年6月25日）：左侧包裹性胸腔积液较前减少；D：克唑替尼治疗后CT图像（2019年6月25日)：纵隔淋巴结肿大较前缩小，左肺下叶小病灶（1.3 cm×0.6 cm）缩小。Fig 2 CT images before and after crizotinib treatment. A: CT images before crizotinib treatment (24-Mar-2016): left encapsulated pleural effusion;B: CT images before crizotinib treatment (24-Mar-2016): mediastinal lymphadenopathy, left lung lower lobe space occupying (2.6 cm×1.4 cm);C: CT images after crizotinib treatment (25-Jun-2019): left encapsulated pleural effusion was reduced ; D: CT images after crizotinib treatment(25-Jun-2019): mediastinal lymph node enlargement was reduced, small lesion in the lower lobe of the left lung (1.3 cm×0.6 cm) was reduced.

图 3 头MRI所示转移瘤情况。A：头MRI（2019年8月6日）：左侧基底节区，左侧脑室体旁转移瘤；B：头MRI（2019年8月6日）：左侧额叶皮层，左侧顶叶皮层，左侧脑室体旁转移瘤；C：头MRI（2020年1月20日）：左侧基底节区缩小，左侧脑室体旁转移瘤缩小；D：头MRI（2020年1月20日）：左侧额叶皮层，左侧顶叶皮层，左侧脑室体旁转移瘤缩小。Fig 3 Brain MRI showing metastatic tumors. A: brain MRI (6-Aug-2019):metastatic tumor in left basal ganglia region, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle; B: brain MRI (6-Aug-2019):metastatic tumor in left frontal cortex, metastatic tumor in left parietal cortex, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle;C: brain MRI (20-Jan-2020): metastatic tumor in left basal ganglia region was reduced, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle was reduced; D: brain MRI (20-Jan-2020): metastatic tumor in left frontal cortex was reduced, metastatic tumor in left parietal cortex was reduced, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle was reduced. MRI: magnetic resonance imaging.

图 4 恩沙替尼治疗期间CT图像。A：CT（2019年11月13日）：左侧少量胸腔积液；B：CT（2019年11月13日）：纵隔淋巴结，左肺下叶小病灶；C：CT（2020年08月20日）：左侧胸腔积液同前；D：CT（2020年08月20日）：纵隔淋巴结同前，左肺下叶病灶同前。Fig 4 CT images during treatment with ensartinib. A: CT (13-Nov-2019): a small pleural effusion on the left; B: CT (13-Nov-2019): mediastinal lymph node, small lesion in the lower lobe of the left lung; C: CT (20-Aug-2020): the small pleural effusion on the left was as same as before; D: CT(20-Aug-2020): the mediastinal lymph node was as same as before, the small lesion in the lower lobe of the left lung was as same as before.

2 讨论

2007年ALK基因被发现为肺癌治疗的潜在靶点[1]，作为继EGFR第二常见的驱动基因变异，ALK相关靶向药物的研发也异常迅猛。2014年PROFILE1014研究[2]提示，克唑替尼组对比化疗组中位PFS为10.9个月 vs 7.0个月，克唑替尼组显出明显优势，该研究奠定了克唑替尼治疗ALK融合突变阳性肺癌患者的一线治疗地位，后续二代、三代ALKTKI的出现，使大多数ALK融合突变阳性的肺癌患者在生存质量及生存期方面得到了很大改善[2-6]。前期曾有病例报道，经过治疗的ALK阳性患者总生存期能够超过7年，比如法国的IFCT-1302 CLINALK研究[7]中患者的中位OS为89.6个月；日本WJOG9516L研究[8]中克唑替尼序贯阿来替尼中位OS达到88.44个月。此外一项来自美国UCCC的回顾性研究[9]分析提示，一线克唑替尼序贯后代ALK-TKI治疗患者的中位OS达到了86个月。随着ALK-TKI如雨后春笋般推陈出新，克唑替尼一线治疗的中位PFS仍显不够长，通常治疗10个月后，50%的患者会出现耐药，治疗12个月后，41.4%的患者可能发生脑转移[10]。在2019年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）年会上，阿来替尼组中位PFS定格在34.8个月，对于基线无脑转移的患者，中位PFS更是高达38.6个月。如今，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）肺癌指南已将阿来替尼推荐至一线治疗，而且为优先选择[11,12]。

对于患者在一线全身治疗期间发现ALK重排，NCCN建议可选择完成化疗计划（包括维持治疗），亦可选择中断化疗，直接给予阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼或克唑替尼治疗[13]。2014年及2018年PROFILE1014研究中克唑替尼组和化疗组总生存期未见显著的统计学差异。一线应用ALK-TKI确实在PFS方面有明显获益，但OS获益并不明确，这可能也是NCCN指南并未摒弃一线应用化疗的原因之一。

病例报道中患者三线应用克唑替尼PFS较长。2016年的一项荟萃分析[14]检索了多个数据库涵盖约6,086篇文献，意在对比在一线及二线应用克唑替尼的获益情况，该分析提示对于晚期ALK阳性NSCLC患者，一线应用克唑替尼可能比二线应用克唑替尼更获益（PFS为11.28个月 vs 8.12个月），而三线及后线应用克唑替尼的文献报道及数据较少。该患者前期因经济原因未能一线直接加用ALK-TKI治疗，先给予紫杉醇+顺铂方案化疗，后调整为培美曲塞+卡铂方案化疗，疗效达到PR且在维持PR的情况下改为克唑替尼治疗，三线应用克唑替尼PFS达到40个月，远远超出PROFILE1014研究中克唑替尼一线治疗中位PFS的10.9个月[2]。关于影响克唑替尼PFS的因素，前期曾有回顾性研究提示ALK融合阳性患者先应用含培美曲塞方案化疗，后行ALK-TKI治疗后可获得更久的PFS[15,16]，而应用不包含培美曲塞的含铂类方案化疗，后续给予ALK-TKI治疗，PFS却并无优势[16-18]。这也许可以作为该患者PFS延长原因的探讨方向。ALK融合突变分为7个亚型，分别为V1、V2、V3a/b、V5a/b、V5’、V7以及Non-EML4-ALK亚型。其中V1、V2、V3占比较高，分别为43%、6%及40%[19]。2016年韩国的一项回顾性研究[20]提示，一线应用含有培美曲塞的方案化疗，ALK阳性患者PFS更具优势，进一步细分融合突变亚型，V1类型则表现出更优异的PFS。这一亚型是ALK融合突变类型占比最多的亚型。该研究中的多变量分析证明分型为V1类型是一线应用培美曲塞治疗延长PFS的唯一显著预测因素。值得注意的是，V1亚型同样是应用克唑替尼效果较好、继发耐药概率（尤其是继发ALK G1202R突变概率）较低的亚型[19,21]。2017年我国一项回顾性研究提示，ALK阳性肺腺癌患者一线应用含培美曲塞方案化疗，客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率 （disease control rate, DCR）均高于阴性患者[22]，同样提示培美曲塞本身对ALK阳性患者更敏感。该患者三线应用克唑替尼的PFS相对较长，具体原因及机制有待进一步基础及临床研究的验证。

近些年来，中国原研ALK-TKI恩沙替尼研究数据不断发布，为ALK阳性NSCLC的治疗带来新的选择。恩沙替尼对ALK野生型及17个ALK突变型的抑制图谱分析结果显示，该药对所有ALK突变型均有明显的抑制作用，半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration,IC50）<4 nmol/L，其中对野生型ALK融合和继发F1174、C1156Y、L1196M、S1206R、T1151等突变位点显示出了强烈的抑制作用，IC50均小于0.4 nmol/L；而对G1202突变体的抑制能力则相对较弱，IC50值为3.8 nmol/L[23,24]。在前期报道的I期/II期研究中，恩沙替尼在ALK阳性患者中整体ORR为60%，DCR为81.7%，其中14例基线合并脑转移患者ORR为64.3%，DCR为92.9%，提示该药对合并脑转移的患者可能更敏感。恩沙替尼主要不良反应为皮疹（56%）、恶心（36%）、瘙痒 （28%）、呕吐（26%）和疲劳（22%）[23]。2019年10月关于恩沙替尼II期研究[25]数据再次肯定了恩沙替尼的安全性及效果，提示恩沙替尼可能成为潜在的一线治疗方案选择。相信不久的将来会有更多的数据更新为我们带来惊喜。