血清NT5E对其水平升高的结肠癌晚期患者预后的临床意义

付远虹，吴 敏

(恩施土家族苗族自治州中心医院 手术室， 湖北 恩施 445000)

结肠癌(Colorectal cancer)是全球第三大恶性肿瘤，对人类健康构成严重威胁；其发病率居第四位，死亡率居第5位[1]。由于结肠癌患者早期症状不明显，大多数在确诊时已处于晚期[2]；复发和转移是导致结肠癌死亡的重要原因[3]。因此，早发现、早诊断对提高患者生存率具有重要意义。目前，血清肿瘤标志物是一种高效、无创的肿瘤标志物，在肿瘤的辅助诊断、疾病评估和治疗预后中具有重要意义[4]。

5'-核苷酸酶(Ecto-5’-nucleotidase，NT5E)属于一种糖蛋白，表达于哺乳动物的多种类型细胞，包括肝细胞、肠上皮细胞、淋巴细胞及胶质细胞等[5-6]。NT5E的主要功能是催化核苷酸脱磷酸化水解核苷酸，核苷酸脱磷酸酶是其分解代谢的关键酶之一[7]。已有研究证实，NT5E在多种实体瘤中呈高表达，并与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关[8-10]。血清NT5E水平升高对结肠癌的早期诊断也有着重要的临床意义[11]。NT5E在结肠癌发生发展中扮演中重要的角色[12]，但是它在晚期结肠癌疾病进展中有何作用还需进一步探讨。目前，关于NT5E水平升高的结肠癌晚期患者(NT5E-ACC)预后相关的风险因素评估较少，而化疗药物对NT5E-ACC患者血清中NT5E水平的影响也尚未见报道。因此，本研究主要观察NT5E是否可以用于评估NT5E-ACC患者预后，并检测其随治疗时间的变化，以期找到最佳的治疗方案和确定该亚型结肠癌患者的预后因素。

1 资料与方法

1.1 患者选择 从2011年2月至2020年6月收集就诊于本院的晚期结肠癌患者，该研究纳入106例NT5E-ACC患者。纳入标准：原发性结肠癌，确诊时无法手术或根治性切除术后复发者(包括吻合口复发和远处转移)，本院至少接受1周的系统性化疗，确诊或复发时血清NT5E≥10.0 ng/mL。排除标准：伴发肝脏疾病(如肝炎、肝硬化、脂肪肝或酒精性肝病)，伴随继发性或多发性原发性肿瘤。

1.2 患者临床信息收集 患者入院同时收集相关临床信息，包括年龄、性别、组织学分型、分化程度、人表皮生长因子受体2(HER2)表达、转移部位、血清NT5E水平、化疗方案及其有效性和毒性、肝转移肿瘤的局部治疗及总生存期等。

1.3 评估及随访 从患者第一次入院开始，并对所有受试者进行定期随访。每1～2周对患者进行实验室检查，化疗期间每6周进行一次增强计算机断层摄影或核磁共振成像评估化疗的治疗效果。实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)用于评价患者对化疗药物的客观缓解率，同时记录药物不良反应。总生存期定义为从确诊至死亡(任何原因死亡或最后一次随访)的时间段。

1.4 统计学分析 所有数据分析采用SPSS21.0软件进行统计分析，χ2检验用于评估组间变量的差异，Fisher精确检验用于标本量少于5个的组间差异，Kaplan-Meier检验和Cox回分析分别用于评估NT5E-ACC患者的预后和总生存期。所有检验结果以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NT5E-ACC患者的一般临床资料 本次临床试验共收集NT5E-ACC患者106例，年龄中位数为61岁(27～77岁)。绝大部分患者确诊为晚期或转移性结肠癌，血清NT5E水平中位数为50.8 ng/mL(11.2～623.5 ng/mL)，其中64.7%患者确诊时血清NT5E水平低于300 ng/mL。结肠癌分型中，34例(32.1%)为腺癌、59例(55.7%)为黏液腺癌和13例(12.2%)为未分化癌。对肿瘤分化程度检测发现，其中31例(29.2%)为高分化癌、69例(65.1%)为中分化癌和6例(5.7%)为低分化癌。23例(27.7%)患者HER2表达呈阳性，59例(55.7%)患者出现肝转移，而只有20例(18.9%)患者发生腹膜转移。另外，结肠癌患者门静脉癌栓发生率为17.0%。单变量分析发现，肿瘤转移(包括肝转移、腹膜转移、非局部性淋巴结转移、其它血源性转移)、门静脉癌栓、疾病严重程度和NT5E水平降低程度均与NT5E-ACC患者预后密切相关(P<0.05，见表1)。

表1 NT5E-ACC患者临床病理特征的单变量预后分析(n=106)

2.2 不同化疗方案对NT5E-ACC患者疗效和不良反应的影响 106例NT5E-ACC患者均接受系统性治疗，对其中91例(85.8%)进行客观缓解率和药物不良反应评估。54例患者(59.3%)接受基于铂类的2种药物联合治疗，包括31例接受奥沙利铂+卡培他滨、9例接受奥沙利铂+S-1、11例接受顺铂+卡培他滨、1例接受顺铂+S-1、1例接受奥沙利铂+5-FU及1例接受顺铂+5-FU。24例患者(26.4%)接受基于紫杉烷类的2种药物联合治疗，包括13例接受紫杉醇+卡培他滨、4例接受紫杉醇+S-1、3例接受紫杉醇+5-FU及3例接受紫杉醇+卡培他滨。13例患者(14.3%)接受3种药物联合治疗，包括6例接受紫杉醇+奥沙利铂+S-1、4例接受多西他赛+顺铂+5-FU及1例接受紫杉醇+顺铂+5-FU。除此之外，23例HER2表达阳性患者中12例还接受抗HER2治疗，包括8例接受曲妥珠单抗和4例接收拉帕替尼。

NT5E-ACC患者对化疗的总体客观缓解率为52.7%；基于铂类的2种药物联合治疗与3种药物联合治疗的患者的客观缓解率相似，分别为59.3%和61.5%；并且均高于基于紫杉烷类的2种药物联合治疗的患者(33.3%)，差异没有统计学意义(P=0.315)。对于药物不良反应统计发现，患者接受化疗后有26例(28.6%)出现≥3级的严重不良反应，其中接受3种药物联合治疗的患者发生药物不良反应的几率(61.5%)显著高于基于铂类(18.5%)、紫杉烷类的2种药物联合治疗(33.3%)，差异有统计学意义(P<0.001，见表2)。

表2 不同药物联合治疗的疗效和药物毒性比较

2.3 NT5E-ACC患者血清NT5E水平的预后价值分析 患者确诊时血清NT5E水平中位数值为50.8 ng/mL(分布范围11.2～623.5 ng/mL)，便将中位数值50 ng/mL作为临界值，用于分析NT5E水平与化疗反应、肝转移率和总生存期的相关性。NT5E≥50 ng/mL组患者总客观缓解率显著低于NT5E<50 ng/mL组(33.3% vs 74.4%，P<0.001)；血清NT5E≥50 ng/mL并接受2种药物联合治疗的患者总客观缓解率也明显低于NT5E<50 ng/mL组(30.0% vs 79.3%，P<0.001)，而在3种药物联合治疗的两组患者中总客观缓解率没有显著性差异(44.4% vs 60%，P=0.482)；另外，NT5E≥50 ng/mL组患者肝转移率显著高于NT5E<50 ng/mL组(61.7% vs 39.2%，P=0.021)，并且总生存期也有差异性(11.9月vs 16.2月，P=0.018)，见表3。

表3 不同CEA水平组患者客观缓解率、肝转移率及总生存期比较

实验进一步分析89例患者在疾病部分缓解时的NT5E水平，并将患者按照NT5E水平降低程度分为2个亚组，包括NT5E降低≥50%组(n=48)和NT5E降低<50%组(n=41)，并且NT5E降低程度与化疗反应呈明显相关性(66.7% vs 26.8%，P<0.001)。

2.4 NT5E-ACC患者总生存期的影响因素分析 患者1年生存率为46.8%，而总生存期为15.1个月。单变量回归分析发现，性别、年龄、肿瘤转移(包括肝转移、腹膜转移、非局部性淋巴结转移、其它血源性转移)、门静脉癌栓、疾病严重程度和NT5E水平降低程度均与预后相关(见表1)。多变量回归分析提示，肝转移(P=0.007)、腹膜转移(P<0.001)、非局部性淋巴结转移(P<0.001)和门静脉癌栓(P=0.027)和NT5E水平降低程度(P=0.036)均是NT5E-ACC患者的独立预后因素(见表5)。另外，NT5E降低≥50%组患者总生存期明显高于NT5E降低<50%组(16.9 vs 10.2月，P<0.001，见表4和图1)。

表4 血清NT5E水平降低与客观缓解率的相关性分析

图1 NT5E水平降低<50%与≥50%患者总生存期分析

表5 预后因素的多变量Cox回归分析

3 讨论

该回顾性分析提示实时监测血清NT5E水平对NT5E-ACC患者预后具有较好的临床意义。近年来研究发现，部分消化道肿瘤患者组织和血清中NT5E酶活性升高，并与肿瘤侵袭转移和患者生存时间短密切相关，对消化道肿瘤的早期诊断和预后有重要意义[13-15]。已有研究证实NT5E是肝细胞癌和卵黄囊肿瘤的诊断标志物，但其在其它多种肿瘤组织中表达上调，包括胃肠道肿瘤、胰腺癌、胆囊癌、肺癌和结肠癌等[16]。虽然结肠癌患者血清NT5E水平显著升高[11]，但是NT5E-ACC患者是否存在更显著的侵袭性或肝转移还不明确，并且选择何种化疗方式对这类人群效果更好也不确定。因此，本文主要研讨NT5E-ACC患者对于不同化疗方案的客观反应率、药物的有效性及不良反应，还阐述血清NT5E水平对该类型结肠癌患者管理的预后价值。研究考虑到机体多种因素可能导致血清NT5E水平的微弱升高，所以NT5E≥10.0 ng/mL作为纳入标准之一。

研究结果表明，NT5E可以作为NT5E-ACC患者的生物标志物，其水平与化疗反应密切相关。血清NT5E≥50.0 ng/mL组患者的客观反应率相比于NT5E<50.0 ng/mL组明显降低，这一现象可部分解释于表达NT5E的结肠癌细胞对化疗药物耐药性增强[17]。研究已发现NT5E不仅仅表达于肿瘤组织，而且还与肿瘤细胞生长和发生密切相关[18-19]。于是，提出NT5E可能诱导NT5E-ACC患者的耐药，但还需更多实验结果进行证实。

本研究不仅检测患者确诊时血清NT5E水平，还对患者化疗后NT5E水平进行监测，以期帮助评估治疗的有效性和早期复发。值得注意的是，由于肿瘤患者的高度异质性，复发后血清NT5E水平并非总是升高。尽管血清NT5E水平不能直接定义与结肠癌患者的生存期相关，但其水平降低与患者预后较好有关，提示NT5E-ACC患者在治疗过程中需实时监测血清NT5E水平，可帮助临床医师选择更好的化疗方式。为了观察NT5E-ACC患者最佳的化疗方案，进一步分析不同联合治疗对患者客观反应率和药物毒性的影响。结果提示，基于铂类的2种药物联合治疗和3种药物联合治疗存在相似的客观反应率。对于无法手术的局部晚期或转移性结肠癌患者，通常使用铂类与氟嘧啶联合治疗，其客观反应率达到52.2%～58.7%[20]；然而，3种药物联合治疗在国内使用的相对较少[21]。NT5E水平升高的患者2种药物联合治疗的客观反应率明显降低，而采用3种药物联合治疗时客观反映率相对较理想，尽管其带来的严重不良反应事件达到61.5%。由于肿瘤具有极大侵袭性的生物学行为，对于血清NT5E水平高的患者，考虑3种药物联合治疗可能更具有较好的预后效果，但还有待进一步研究。

综上所述，NT5E升高与化疗反应差有关，而其下降与预后良好有关；肝转移、腹膜转移、非局部性淋巴结转移和门静脉癌栓也是该类患者的独立预后因素；对于血清NT5E升高的结肠癌晚期患者来说，3种药物联合治法可能是更好的选择。实时检测NT5E水平对于预防和治疗NT5E-ACC患者具有重要的临床意义。