完带汤化裁联合西药治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病的Meta分析

●梁玉燕 陈锦红 吴涢婷 曾丽雪

外阴阴道假丝酵母菌病主要由酵母菌引起，以阴道豆腐渣或凝乳样分泌物增多，阴道瘙痒或灼痛、甚至性交痛等为主要症状。酵母菌属机会致病菌，仅当全身或阴道局部免疫力下降，阴道微生态改变，才会发病。1年内有症状的发作达4次或4次以上，且真菌学检查阳性，称为复发性外阴阴道假丝酵母菌病（re⁃current vulvovaginal candidiasis，RVVC）[1-3]。全球每年约1.38 亿妇女患RVVC，3.72 亿妇女一生中反复受RVVC 影响，每年造成的经济负担可高达14390 亿美元[1]。目前尚无成熟的方案治疗RVVC，多使用抗真菌药物，指南[2]推荐对每月规律性发作者在发作前预防用药1次，连续使用6个月；对于没有规律发作的患者，可每周用药1次，预防发作，连续6个月。

中医虽无RVVC病名的记载，但根据其临床表现和症状，可将其归于“带下病”“阴痒病”范畴。中西医结合治疗RVVC，发挥各自优势，可提高疗效，减少复发[3]。完带汤出自《傅青主女科》[4]，广泛用于脾虚湿注带下病的治疗，文中“终年累月”“白滑之物”的描述与RVVC 的“反复发作，带下豆腐渣”尤为相似。完带汤治疗RVVC 具有较好的疗效[5]，但尚缺乏较高循证评价。本文通过Meta 分析评价完带汤化裁联合西药治疗RVVC 的效果，以期为RVVC 治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 筛选标准（1）研究类型：临床随机对照研究。（2）研究对象：符合RVVC诊断标准[1-3]的患者。年龄、病程不限。（3）干预措施：试验组为完带汤化裁联合常规西药治疗，对照组为常规西药治疗。（4）结局指标：主要指标为有效率、复发率；次要指标为症状评分、阴道微生态、不良反应。

1.2 排除标准（1）包含其它中医治疗措施（外洗、针灸）的试验；（2）重复发表的文献。

1.3 检索策略检索CNKI、Sinomed、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library 等数据库，自建库至2019 年12 月。中文检索式：（外阴阴道假丝酵母菌病or 念珠菌阴道炎or 霉菌性阴道炎）and 完带汤；英文检索式：“Vulvovaginal candidiasis”and“Wan Dai Decoction”。

1.4 资料提取与分析2位研究者独立筛选文献、提取数据，并进行核对及质量评价，若遇分歧则讨论或咨询第3位研究者进行解决。反复筛选文献，剔除不符合标准的文献，确定最终纳入文献。整理文献资料，包括：文献来源、样本量、人口学基线特征（年龄）、干预措施、结局指标、随访时间。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价研究偏倚风险评价用Cochran工具评估，包括：随机方法；分配隐藏；实施偏倚；测量偏倚；随访偏倚；报告偏倚；其它偏倚。方法使用恰当正确的为低风险(Low risk)，只提及方法但未具体阐述为不明风险(Unclear risk)，方法运用不当的为高风险(High risk)。

1.6 统计分析运用Review Manager 5.3 软件对纳入研究的指标进行Meta分析，计数资料和连续变量资料分别以相对风险度(relative risk，RR)和均差(Mean Deviation，MD) 为效应指标，结果均以效应值及95%的可信区间(confidence interval，CI)表示。I2判断各纳入研究间异质性的大小。若I2≤50%时，研究结果间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量；反之，若I2>50%，则存在高度异质性，需寻找异质性来源，行亚组分析，若未能找到，则用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果依照上述检索策略，从各个数据库中初步检索到171篇文献，剔除重复文献后获得119 篇文献，阅读摘要后获得25 篇文献，再通过阅读全文，共纳入10个随机对照研究，均为中文文献[6-15]。总共纳入RVVC 患者1075 例，其中试验组545 例，对照组530 例。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量分析随机分组：有4 个研究采用随机数字表分组，评为Low risk；6 个研究仅提到随机，未说明具体方法，评为Unclear risk。数据完整性：7个研究无缺失数据，评为Low risk；3个研究提及脱落，但未说明对结局是否有影响，评为Unclear risk。所有研究均未提及盲法、隐匿分组和是否存在选择性报告及其它偏倚风险，故均评为Unclear risk。见图2。

图2 纳入研究偏倚风险图所占比例

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率 8 项研究报告了临床有效率，共922 例患者（试验组471 例，对照组451 例），存在高度异质性(P<0.00001，I²=91%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明试验组总有效率高于对照组，两组比较具有统计学差异[RR=1.15，95%CI(1.01，1.32)，P=0.03]。见图3。

图3 完带汤化裁联合西药治疗RVVC有效率的Meta分析

2.3.2 复发率 6项研究共541例患者，报告了随访3 个月的复发率，同质性较好(P=0.73，I²=0%)，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明在随访3 个月的复发率方面，两组比较具有统计学差异[RR=0.22，95%CI（0.10，0.49），P=0.0002]。3 项研究共384 例患者，报告了随访6个月的复发率，同质性较好（P=0.58，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明在随访6 个月的复发率方面，两组具有统计学差异[RR=0.31，95%CI（0.15，0.64），P=0.002]。还有4 项研究报告了其它随访时间的复发率，结果同样表明两组比较具有统计学差异[RR=0.46，95%CI（0.33，0.64），P<0.00001]。结果表明，在复发率方面，试验组显著低于对照组。见图4。

图4 完带汤化裁联合西药治疗RVVC复发率的Meta分析

2.3.3 阴道症状临床评分 3 项研究对阴道症状总临床评分进行了统计，共144例患者（试验组76例，对照组68例），存在临床异质性（P<0.00001，I²=94%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明两组均可改善阴道症状，但两组之间无统计学差异[MD=-0.98，95%CI（-2.09，0.13），P=0.08]，见图5。

图5 完带汤化裁联合西药治疗RVVC症状评分的Meta分析

2.3.4 阴道微生态 有3 个研究报告了阴道PH 值，有2 个研究报告了酵母菌、乳酸杆菌、球菌、其它杆菌，其中，乳酸杆菌属于有益的阴道菌群[16]。Meta 分析结果提示两组在阴道PH值、酵母菌、乳酸杆菌比较上，差异有统计学意义，其Meta分析结果分别为[MD=-0.18，95%CI（-0.30,-0.05），P=0.005]、[MD=-0.57，95%CI（-1.11，-0.03），P=0.04]、[MD=1.35，95%CI（1.22，1.49），P<0.00001]。因此，试验组在改善阴道微生态方面优于对照组。见表2。

表2 完带汤化裁联合西药治疗RVVC的阴道微生态Meta分析结果

2.4 不良反应仅1项研究[7]报告了不良反应（包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、头晕），两组之间比较无统计学差异。

2.5 发表性偏倚进行Meta分析的各个结局指标的文献数量均少于10 篇，故都未进行漏斗图评估发表偏倚风险。但纳入的研究都为中文文献，结果基本为阳性结果，故不排除发表偏倚的存在。

3 讨论

RVVC 多属“带下病”，历代医家多从湿论治[4,17]。湿邪是带下的主要病理因素，具有黏滞趋下的性质，故使得外阴阴道假丝酵母菌病反复发作，形成RV⁃VC。研究表明正虚湿伏是RVVC 的主要病机[18-19]，正虚是其本，湿邪内伏是其标。正虚多责之于脾虚。饮食伤及脾胃，或过劳伤脾，或情绪郁结，木盛乘脾，均致脾损，运化失司，水谷不能化生气血，反聚成湿，流注下焦，损伤任带，而致带下[17]。完带汤方中党参、山药、甘草健脾益气；陈皮、苍白术健脾化湿，行气和胃；柴胡、白芍疏肝柔肝，升阳除湿；车前子清利湿浊；少佐芥穗辛散祛风胜湿。全方药物各施其效，从而达到健脾调肝，升阳除湿之功[4]。

西药治疗RVVC 主要着眼于规范用药、降低耐药性，并寻找对病原菌敏感的抗菌药[19]。但抗真菌治疗仅能消除症状，仅治标，未解决复发原因，故降低复发的效果不佳[18,20]。中医在治疗上强调整体观念、辨证论治，注重治未病，标本兼施，未病先防[18]。RVVC 反复发作，其发病机制及治疗方法与单次发作有所不同，病菌转阴后的治疗应注重运化余湿和防湿复入。完带汤健脾升阳，可运化余湿，且助水谷化生气血，使正气盛，抗邪力强，邪难入侵，防湿复入[18]。

目前关于RVVC的研究，多围绕在阴道微生态及阴道局部免疫两方面[21-22]。健康的阴道微生态是以乳酸杆菌属为主导，可形成重要防线，通过分解糖原产生乳酸降低PH值、产生H2O2、竞争黏附等机制降低假丝酵母菌的毒力，提高免疫防御机制，保护阴道微生态平衡[22-23]。本研究表明完带汤化裁可增加阴道乳酸杆菌群，保护阴道微生态。细胞免疫在预防和治疗RVVC 方面起重要作用，辅助性T 淋巴细胞(T-helper lymphocyte，Th) 在细胞免疫中处于核心地位，Th1 能增加机体对酵母菌的抵抗力，而Th2 则作用相反[19,24]。有研究表明完带汤可以改善阴道过敏反应及削弱Th2主导地位，从而改善阴道局部免疫功能[25]。综上，完带汤可有效地治疗RVVC，与其增加阴道乳酸杆菌，改善阴道微生态和阴道局部免疫相关。但由于纳入的研究中，以阴道微生态和阴道免疫因子作为观察指标的文献偏少，今后应进一步开展更多、更深入的研究，以期进一步探讨完带汤治疗RVVC的作用机理。

本研究结果表明，完带汤化裁联合西药治疗RV⁃VC可以明显提高总有效率，降低复发率，并且改善阴道微生态。但是，本研究尚存在一定的局限性：（1）纳入的研究质量较低，均为中文文献，不包括尚未发表的文献，合并的原始研究数量少，未进行发表偏倚风险评估；（2）完带汤为脾虚带下的代表方，原始研究中仅有5项研究纳入中医证型，且部分研究使用完带汤化裁药物剂量、服用时间、疗程略有差别，可能对结果产生影响；（3）纳入的研究中，西药和疗程缺乏统一方案，可能致结果偏差；（4）纳入的研究结局指标不同，较单一，随访时间不同，会对结果评价产生影响，且不利于对作用机理进行研究；（5）在安全性上，仅1篇报告了不良反应。可以看出，由于纳入研究的文献数量和质量限制，结论可能存在偏差，因此，期待今后开展针对于RVVC的中医证型调查及证候评分研究，规范完带汤的应用，增加样本，设计开展多中心、高质量的临床随机对照研究，为循证医学提供证据，同时可对疾病的发生及药物的治疗机理进一步探索。