利用血液透析滤过技术加强同型半胱氨酸清除对维持性血液透析患者认知功能障碍的治疗作用

李政 黄琴 牛秀敏 盛飞 田野 蔡允平 丛玲玲

血液透析(hemodialysis,HD)是治疗终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)的主要替代疗法之一,随着这项技术的改进,HD 患者长期生存率得到提高［1,2］,但生活质量也存在问题,如认知功能、情绪和睡眠等［3,4］。因此,提高HD 患者生活质量具有重要意义。维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD) 患者存在明显的认知功能障碍,其患病率从6.6%波动到72.8%,是健康人的2～3 倍［5-7］,严重影响生活质量,增加家庭和社会负担［4］。ESRD 患者有明显的高同型半胱氨酸(high homocysteine,HHCY),血液透析滤过(hemodiafiltration,HDF)可显著降低同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)水平,但HDF 是否能通过清除MHD 患者的HCY 水平来改善认知功能未见报道。本研究对MHD 患者的认知功能进行了横断面研究,以评估认知功能与HCY 水平之间的关系,在此基础上进行了一项前瞻性临床试验,分析HDF 是否可以通过清除HCY 来改善认知功能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年1 月在本院门诊行MHD的患者为研究对象,纳入标准：年龄18～80 岁,HD 持续时间≥3 个月,HD 频率2～3 次/周,配合认知测试和生化检查。排除标准：患有脑部疾病如中风、脑外伤及其后遗症者；不能与检测人员合作者(如视力障碍、语言沟通障碍等)；患有其他精神障碍者；酗酒、吸毒及自我拒绝者。该研究经大连市普兰店区中心医院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书,符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法 对所有参与者进行年龄、透析龄、透析频率、性别及教育程度、认知功能、透析前收缩压和舒张压、原发病等人口学资料收集,并空腹采血行HCY、电解质、肾功能、甲状旁腺素、血红蛋白、白蛋白等检测。实验室检查与认知功能评估在同一天内进行,认知功能评分在采血前2 h 内收集,血液样本取自透析治疗前肘正中静脉。观察符合入排标准的患者认知功能与HCY 水平之间的关系,分析加强HCY 清除对认知功能障碍的影响。

1.3 认知功能评估 选择蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)作为认知功能评估工具。认知功能评估由训练有素的医务人员在患者进行HD 前2 h 进行,所有处理均符合MoCA 操作指南。总分为30 分,教育龄≤12 年,加1 分,总分≤24 分为认知功能障碍,≥26 分为正常。

1.4 血液净化参数 HD：机器为百特金宝AK95S、AK96、德国费森尤斯4008B,耗材采用山东威高F14低通量透析器,血流量200～260 ml/min,平均血流量(228.21±15.24)ml/min；HDF：机器为威高日机装DBB-07,耗材采用山东威高HF18 滤过器,均为后置换,血流量200～260 ml/min,平均血流量(228.50±17.86)ml/min,置换液量9.600～18.096 L,平均置换液量(15.75±2.29)L。透析液流速均为500 ml/min,血液净化时间均为4 h/次。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；定量变量间的二元相关性采用Pearson 相关系数评价；等级资料相关性检验采用Spearman 秩相关分析法；相关因素分析采用逐步多元线性回归分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料和实验室指标 符合入排标准70 例,其中男49 例,女21 例,构成比分别为70%和30%；年龄(56.69±11.47)岁,透析龄(40.88±36.37)个月,透析频率(2.79±0.34)次/周；教育程度：小学16 例(22.86%),初 中35 例(50.00%),高 中9 例(12.86%),专科6 例(8.57%),本科4 例(5.71%),12 年以下教育程度比例为85.71%；基础病：多囊肾 8 例(11.43%),糖尿病肾病 28 例(40.00%),慢性肾炎 18 例(25.71%),高血压肾病8 例(11.43%),药物性肾损伤 6 例(8.57%),痛风肾1 例(1.43%),孕高症 1 例(1.43%)；认知功能障碍57 例,患病率81.43%,其中男39 例(68.42%),女18 例(31.58%),认知功能评分(19.21±4.78)分；HCY 水平高67 例(95.71%),平均(26.28±7.47)μmol/L；电解质：钾离子(5.23±0.78)mmol/L,钠离子(138.84±3.07)mmol/L,氯离子(98.64±3.17)mmol/L,钙离子(1.97±0.15)mmol/L,磷酸盐(2.19±0.44)mmol/L；肾功能：尿素氮(22.30±6.14)mmol/L,血肌酐(906.71±246.88)μmol/L,β2微 球蛋 白(17.20±4.64)mg/L,胱抑素C(4.84±1.22)mg/L,血尿 酸(459.75±93.37)μmol/L；血压：收缩压(149±24.50)mm Hg,舒张压(87.43±11.34)mm Hg；甲状旁腺素(407.02±116.37)ng/L,血红蛋白(96.17±14.25)g/L,白蛋白(40.01±2.91)g/L。

2.2 认知功能与各临床指标相关性分析 对所有受试者进行认知功能与临床指标的相关性分析,结果显示,认知功能与年龄(r=-0.371,P=0.002＜0.05)和HCY 水平(r=-0.612,P=0.000＜0.05)呈负相关,与教育程度呈正相关(Spearman 秩相关系数ρ=0.620,P＜0.05)。见表1。

表1 认知功能与各临床指标相关性分析

2.3 认知功能多重线性回归分析 以认知功能评分为因变量,首先做单因素回归分析,对提示有统计学差异的纳入多因素回归分析,发现认知功能Y=34.517-0.106X1-0.353X2,X1=年龄,X2=HCY,初步认为认知功能与年龄、HCY 水平呈负相关。随着年龄和HCY 水平的增加,认知功能障碍加重,HCY 水平在认知功能中起主要作用。见表2。

表2 认知功能多重线性回归分析

2.4 前瞻性研究 符合入排标准的70 例中脱落25 例,其中,死亡2 例,退出研究23 例,最后45 例参与前瞻性研究。脱落原因：①患者死亡数据丢失资料不完整；②患有脑血管疾病影响后续测试；③视力不好难以继续接受检查；④其他原因。将余下的45 例采用数字表法随机分为对照组(23 例)和治疗组(22 例)。对照组采用低流量HD,治疗组给予HDF 联合HD,HDF 1 次/周,HD 采用低流量。观察两组患者治疗0、6、12 个月时认知功能、HCY 水平等实验室指标。两组患者性别、教育程度、原发病、年龄、透析龄及透析频率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗前,两组各项实验室指标比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。在治疗6、12 个月时,治疗组认知功能评分高于对照组,HCY、β2微球蛋白、胱抑素C 水平均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。在治疗12 个月时治疗组磷酸盐、血肌酐、血尿酸、甲状旁腺素和舒张压水平均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。在治疗6 个月时治疗组HCY、β2微球蛋白、胱抑素C 水平低于本组治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05)。在治疗12 个月时治疗组认知功能评分高于本组治疗前,HCY、磷酸盐、血肌酐、β2微球蛋白、胱抑素C、舒张压、甲状旁腺素水平均低于本组治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组各项实验室指标与本组治疗前比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组人口学资料及治疗前后实验室指标比较 ［n(%),］

表3 两组人口学资料及治疗前后实验室指标比较 ［n(%),］

续表3

3 讨论

3.1 HCY 是影响认知功能的唯一调节因子 HD 患者认知功能障碍的机制尚不清楚,有研究发现性别、年龄、透析龄、体质量指数、教育程度、合并症、血红蛋白、甲状旁腺素、白蛋白等因素可在一定程度上参与这一过程［8-11］。HCY 是蛋氨酸代谢的重要中间产物,年老、男性、不健康的饮食习惯、MTHFR 基因和CBS 基因突变均能引起血浆HCY 的积聚［12-14］。我国HHCY 患病率为27.5%［15］,而HHCY 在ESRD 患者中的患病率则是正常人的33 倍［16,17］,HCY 水平过高可能是尿毒症患者认知功能障碍的原因之一。本文资料显示,MHD患 者HCY 水平为(26.28±7.47)μmol/L,HHCY 患病率95.71%,与相关文献［18］相比较高,可能与参与研究的都是北方人、男性构成比大和老年人多有关,与相关文献［15］报道一致。认知功能评分为(19.21±4.78)分,年龄(56.69±11.47)岁,HCY 水平(26.28±7.47)μmol/L,12 年以下学历比例为85.71%,发现认知功能与年龄及HCY 水平呈负相关(r=-0.371,P=0.002＜0.05；r=-0.612,P=0.000＜0.05),而与教育程度呈正相关(ρ=0.620,P＜0.05)。认知功能障碍患病率81.43%,与Erken 等［7］采用相同认知功能量表及相同截止值进行相比略高,与Griva 等［3］研究结论相同,而与Lu 等［19］不同。分析不同原因：①本研究以24 作为截止值,而没有采用国际通用的以MoCA 26 分为截止值；②样本量偏小；③与接受教育程度低,平均年龄偏大和HCY 水平较高有关［8,19］。因此,除年龄、教育程度等不可控因素外,HCY 是影响认知功能的唯一调节因子。

3.2 HD 联合HDF 可更有效清除HCY 治疗组在6、12 个月时,HCY 水平分别为(17.36±5.74)μmol/L 及(11.28±3.48)μmol/L,与本组治疗前比较下降了33.56%及 56.83%,差异均有统计学意义(P＜0.05)。而对照组在6、12 个月时的HCY 水平与本组治疗前比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。说明HD 联合HDF 可增加HCY 的清除,与既往Dessi 等［20］的研究结论相符。与HD 弥散方法相比,HDF 对流技术显示出明显降低HCY 水平的优异能力［18,20,21］,分析原因可能是对流技术对与白蛋白结合转变成为中大分子毒素的HCY 清除能力明显加强。

3.3 HD 联合HDF 可更有效改善认知功能 治疗组在6、12 个月时的认知功能评分分别为(21.64 ±4.25)、(26.27±1.96)分,与本组治疗前比较上升了9.68%及33.15%,差异均有统计学意义(P＜0.05)。而对照组在6、12 个月时的认知功能评分与本组治疗前比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。且治疗组在6、12 个月时的认知功能评分均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。说明治疗组能通过HDF 对流的方式加强HCY 的清除,能通过加强清除HCY 水平来改善MHD患者的认知功能,分析原因可能是HD 联合HDF 可提高HCY 清除率,有助于改善认知功能。

综上所述,HDF 可加强HCY 的清除,提高ESRD患者的认知功能,为认知功能障碍发生机制及改善MHD 患者认知功能提供了新途径。然而,本研究仅进行了1 年的随访,样本量较小,尚缺乏与常规剂量叶酸及维生素补充治疗的疗效对比,仅依靠自身经验、结合患者的临床症状及病史对患者进行筛选,而未能对所有患者在入组前进行影像学及检验评价除外可能影响认知功能的疾病,可能由此造成实验误差；另外,由于患者年龄太大、病情严重、视力低下、行动不便等原因无法配合实验,造成数据缺失,可能导致潜在的选择偏差,降低本单位认知功能障碍的患病率,也可能影响实验结论。希望后期研究能进一步扩大样本量、延长随访时间,探讨其他重要因素对认知功能的影响,探索改善MHD 患者认知功能的方法,提高ESRD 患者的生活质量。