分析子宫肌瘤旁组织表皮生长因子受体、血清MMP-9 表达与子宫肌瘤术后复发的关系

尹华伟 丁祥云

子宫肌瘤属于妇科良性增生性疾病,发病率约为0.005%,患者主要表现为月经周期紊乱、月经量增多等症状,严重影响其生活质量［1］。研究显示,在子宫平滑肌细胞增殖过程中,其主要病理生理改变即细胞生物学因子所致的平滑肌细胞分化、增殖,导致其病情进展［2］。研究发现,在妇科恶性肿瘤中,可见肌瘤旁组织EGFR、血清MMP-9 异常表达,在子宫肌瘤诊断鉴别中具有重要意义［3］。目前,临床上对该病主要应用LM 治疗,具有创伤小、恢复快、安全性高等特点,但该术式具有较高的复发率［4］。而研究发现,子宫肌瘤复发是一个多因素、多环节共同作用的结果,与EGFR、血清MMP-9 表达具有相关性［5］。因此,本文将分析子宫肌瘤旁组织EGFR、血清MMP-9 表达与术后复发的关系,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年12 月～2020 年12 月在本校附属医院治疗的80例子宫肌瘤患者。所有患者均已经过病理组织学检查确诊,接受LM 治疗,患者临床资料完整,且能够配合随访。根据随访结果分为复发组(28例)与非复发组(52例)。复发组患者年龄24～49 岁、平均年龄(33.42±5.90)岁,体质量指数(BMI)(24.02±2.89)kg/m2,平均肌瘤直径(4.57±0.96)cm,肌瘤个数(2.93±1.59)个。非复发组患者年龄23～50 岁、平均年龄(32.89±5.87)岁,BMI(24.12±3.01)kg/m2,肌瘤平均直径(4.60±0.89)cm,肌瘤个数(2.88±1.55)个。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。LM 术后复发判定标准：术后3 个月无肌瘤,手术6个月后发现新肌瘤,直径≥1 cm,经妇科检查、盆腔超声检查。

1.2 方法 所有患者均接受LM 治疗,进行全身静脉麻醉,采取膀胱截石位,常规消毒,建立二氧化碳(CO2)气腹,气腹压12 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。分别于左右下腹、脐左旁、脐轮上缘穿刺,置入手术器械、腹腔镜。将垂体后叶素使用生理盐水稀释,于肌瘤、肌壁交界注入,待组织变白后,于最明显的突出位置作切口,纵向切开,将子宫浆膜、肌瘤假包膜、子宫肌层依次切开,使肌瘤表面充分显露,进行牵引,沿假包膜剥离、剔除子宫肌瘤。置入旋切器,将肌瘤粉碎后,经套管取出。取部分肌瘤旁肌层组织进行EGFR 检测,随后进行间断或连续全层缝合。

1.3 观察指标及判定标准 ①对比两组患者术后EGFR 表达、血清MMP-9 水平。②分析复发组不同EGFR 表达强度患者的术后复发时间与血清MMP-9 水平。EGFR 表达使用5个高倍镜视野(×500)进行判定,EGFR 阳性：肌瘤旁组织细胞膜、细胞质可见棕黄色颗粒；阴性(-)：阳性细胞≤5%；表达强度弱阳性(+)：阳性细胞5%～30%；中等阳性(++)：阳性细胞30%～60%；强阳性(+++)：阳性细胞＞60%。血清MMP-9 应用双抗体夹心法测定。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义数。

2 结果

2.1 两组患者术后EGFR 表达、血清MMP-9 水平对比 复发组患者术后EGFR 表达阳性率64.29%、血清MMP-9(1.57±0.32)μg/ml 高于非复发组的21.15%、(1.22±0.25)μg/ml,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者术后EGFR 表达、血清MMP-9 水平对比［n(%),］

表1 两组患者术后EGFR 表达、血清MMP-9 水平对比［n(%),］

注：与非复发组对比,aP＜0.05

2.2 复发组不同EGFR 表达强度患者术后复发时间、血清MMP-9 水平对比 EGFR 阳性表达+、++、+++患者的术后复发时间均短于EGFR 表达-患者、血清MMP-9 均高于EGFR 表达-患者,差异有统计学意义(P＜0.05)；EGFR 表达++、+++患者的术后复发时间均短于EGFR 表达+患者、血清MMP-9 均高于EGFR表达+患者,且EGFR 表达+++患者的术后复发时间短于EGFR 表达+患者、血清MMP-9 高于EGFR 表达+患者,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 复发组不同EGFR 表达强度患者术后复发时间、血清MMP-9 水平对比()

表2 复发组不同EGFR 表达强度患者术后复发时间、血清MMP-9 水平对比()

注：与-对比,aP＜0.05；与+对比,bP＜0.05；与++对比,cP＜0.05

3 讨论

EGFR 是一种单链跨膜蛋白,由1186 个氨基酸残基组成,主要表达于细胞膜上,通过结合表皮生长因子(EGF),可调控细胞的增殖及分裂活动。子宫肌瘤属于良性肿瘤,具有单克隆性,为肌瘤母细胞增殖、分裂所致。研究发现,在子宫肌瘤发生、发展过程中,EGF、EGFR 发挥了重要作用［6］。有研究指出,EGFR 高表达可促使肌瘤细胞过度增殖,是导致子宫肌瘤不断生长的重要原因［7］。同时,近年来,有学者开始研究EGFR高表达与患者术后复发的关系。研究发现,LM 术后复发率较高,约为33.3%［8］。因此,如何预测患者的复发风险、采取针对性的防治措施对改善子宫肌瘤患者预后非常重要。在本次研究中,复发组患者术后EGFR表达阳性率64.29%高于非复发组,差异有统计学意义(P＜0.05)。且从复发组情况上看,EGFR 阳性表达强度越强,其术后复发时间越短,可见EGFR 表达阳性患者术后复发风险更高,且阳性表达强度越强,其再复发时间越短。推测其原因,可能是由于EGFR 具有促肌瘤生长的作用,同时,对于肌瘤周边正常肌组织,EGFR同样具有促生长作用。因此,可以推测,EGFR 高表达对术后复发具有潜在推动的作用。在手术后,若术区肌瘤旁组织EGFR 异常升高,其与EGF 结合的敏感性也会显著增加,可对局部肌层细胞产生刺激作用,促使其发生有丝分裂,并最终导致肌瘤切除后复发。同时,在本次研究中,还发现EGFR 阳性表达与患者复发时间存在一定联系,即EGFR 阳性表达程度越高,其复发时间越短,可能是由于EGFR 阳性表达程度越高,其产生的肌瘤细胞增殖效应也越强,肌瘤生长越快。在临床诊疗中,可将EGFR 阳性表达作为子宫肌瘤患者术后复发风险预测的生物学指标,为临床治疗提供参考。有研究指出,EGFR 的生物学效应对孕激素调控具有一定依赖性,因此,使用孕激素拮抗剂可在一定程度上下调EGFR mRNA 表达,可见术后应用孕激素拮抗剂具有重要意义。

除EGFR 外,从本次研究可见,复发组患者血清MMP-9(1.57±0.32)μg/ml 高于非复发组的(1.22±0.25)μg/ml,差异有统计学意义(P＜0.05)。且从复发组情况上看,EGFR 阳性表达强度越强,其血清MMP-9 水平越高,可见血清MMP-9 高表达提示患者复发风险较高,且血清MMP-9 表达与EGFR 阳性表达强度有关。血清MMP-9 在细胞外基质重构、降解过程中有重要参与,可降解细胞外基质、破坏基底膜,加速肿瘤血管生长。同时,血清MMP-9 对平滑肌细胞还具有其他调控作用,如加快平滑肌细胞的纤维化、交联速度,诱导包膜形成及肌瘤增殖。研究发现,与健康人群相比,子宫肌瘤患者的血清MMP-9 表达明显偏高［9］。且有研究显示,若子宫肌瘤患者出现血清MMP-9 表达异常,则提示子宫肌瘤发生或病情恶化,可用于子宫肌瘤的早期诊断。从本次研究结果可见,血清MMP-9 高表达还与子宫肌瘤术后复发有关,但其促肿瘤血管生长的机制较为复杂,且与EGFR 具有相关性,血清MMP-9高表达可加速细胞外基质降解,促使肿瘤血管形成,而EGFR 高表达可加速肌瘤细胞增殖,也会促使新生血管生长,但对两者的相关关系以及具体机制还需要进一步研究。

综上所述,子宫肌瘤旁组织EGFR 阳性表达、血清MMP-9 高表达与子宫肌瘤术后复发密切相关,且EGFR 阳性表达强度越强,且复发时间越短。