金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期预后影响因素及mNAP、Presepsin、TREM-1的预后预测价值

刘新光，崔玉娇，王 毅，王海娇，王盛华，吴 昊

金黄色葡萄球菌是革兰阳性菌的代表，也是目前社区、医院获得性菌血症最主要的病原菌，随着器官移植、肿瘤化疗、侵入性操作在临床的广泛开展，金黄色葡萄球菌血流感染的发生率也迅速上升[1-2]。金黄色葡萄球菌血流感染的病情复杂、治疗困难，幼儿患者因其自身免疫功能发育不全，故死亡风险较高。如何有效降低该病的近期死亡风险成为目前临床研究的重点。中性粒细胞膜碱性磷酸酶(mNAP)、可溶性白细胞分化抗原14亚型(Presepsin)、髓样细胞触发受体-1(TREM-1)均为诊断感染的新型标志物，已经在不同研究中被证实可用于血流感染的早期辅助诊断[3-5]，但三者对患者预后的影响及预测价值研究较少。本研究收集金黄色葡萄球菌血流感染患儿的临床资料，分析影响患儿近期预后的危险因素，并探讨mNAP、Presepsin、TREM-1对患儿近期预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准 ①纳入标准：血培养结果证实有金黄色葡萄球菌生长，同时患儿有相应感染的临床证据；既往无相同感染病史；尚未接受任何抗感染治疗；临床资料完整、无中途自主出院或转院。②排除标准：合并其他病原菌感染；本次治疗前有抗菌药物应用史；合并严重心、肝、肾功能障碍；合并严重先天性疾病。

1.2一般资料 收集2018年1月—2019年12月河北省儿童医院收治的金黄色葡萄球菌血流感染患儿作为感染组。根据上述纳入与排除标准感染组共纳入金黄色葡萄球菌血流感染106例，其中男54例，女52例；年龄1～13(6.48±0.92)岁；并根据患儿治疗30 d生存情况将感染组又分为死亡组11例和生存组95例。另选取同期在河北省儿童医院接受体检的健康儿童100例作为正常对照组，未合并明显疾病、各项检查结果均在正常范围内。正常对照组男49例，女51例；年龄1～12(6.39±0.98)岁。感染组与正常对照组的性别、年龄分布比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

1.3方法 感染组和正常对照组分别于清晨空腹抽取静脉血1 ml测定白细胞、淋巴细胞；同时采集静脉血2 ml，3000 r/min离心10 min，取血清检测C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、mNAP、Presepsin、TREM-1水平。白细胞和淋巴细胞使用希森美康XE-5000全自动血液分析仪进行测定，CRP使用罗氏公司生产的cobas 8000全自动生化分析仪及其配套试剂进行测定，PCT使用星童医疗技术有限公司生产的循环增强荧光免疫分析仪进行测定，采用酶联免疫吸附试验检测mNAP、Presepsin、TREM-1水平，试剂盒购自河北康斯尔生物科技有限公司。

1.4观察指标 收集感染组的临床资料，包括性别、年龄、感染来源、入院时急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分和实验室检测指标；比较感染组和正常对照组血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平；比较死亡组和生存组的临床资料，分析金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期预后的影响因素；评估血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平对近期预后的预测价值。

2 结果

2.1感染组与正常对照组血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平比较 感染组血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 金黄色葡萄球菌血流感染患儿和健康儿童两组血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平比较

2.2单因素分析 死亡组与生存组在性别、年龄、感染来源分布方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；死亡组与生存组在白细胞、淋巴细胞、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平及APACHEⅡ评分方面比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 不同近期预后金黄色葡萄球菌血流感染患儿的临床资料比较

2.3多因素分析 以感染组近期预后情况为因变量(生存=0，死亡=1)，上述单因素分析中具有差异的指标白细胞、淋巴细胞、APACHEⅡ评分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1纳入多因素Logistic回归模型，分析结果显示，白细胞、淋巴细胞、APACHEⅡ评分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平较高均是影响金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

2.4mNAP、Presepsin、TREM-1对金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的预测价值 mNAP预测金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的最佳截断值为126.18 pg/ml，曲线下面积(AUC)为0.822(95%CI：0.703，0.941)，对应的敏感度、特异度分别为64.21%、81.82%；Presepsin预测金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的最佳截断值为705.40 pg/ml，AUC为0.744(95%CI：0.590，0.898)，对应的敏感度、特异度分别为62.11%、72.73%；TREM-1预测金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的最佳截断值为130.22 pg/ml，AUC为0.794(95%CI：0.678，0.910)，对应的敏感度、特异度分别为75.79%、63.64%。见图1。

表3 影响金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期预后的多因素Logistic回归模型分析

图1 mNAP、Presepsin和TREM-1预测金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的ROC曲线

3 讨论

金黄色葡萄球菌血流感染是一种严重的感染性疾病，具体包括社区获得性感染、医院获得性感染两类。相关研究指出，社区获得性感染患者最主要的感染途径是皮肤感染，而医院获得性感染患者的主要感染途径是中心静脉导管[6]。此类感染一旦发生极易并发远处感染且对多种抗生素均存在耐药，治疗十分困难，故部分患者经积极治疗后仍会出现早期死亡。目前，金黄色葡萄球菌血流感染发生率呈逐年递增趋势、严重威胁患者生命安全。儿童是金黄色葡萄球菌血流感染的主要发病人群之一，主要是由于儿童自身免疫系统功能尚未发育完善[7-9]。早期明确影响金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期预后的相关因素，并采取积极的干预措施可能在降低病死率、优化治疗结局方面具有关键作用。

目前，金黄色葡萄球菌血流感染患儿治疗后近期死亡的危险因素尚未完全明确，本研究首先比较感染组与正常对照组血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平的差异，发现感染组较正常对照组明显升高。mNAP是成熟中性粒细胞的标志酶，当中性粒细胞受到外界病原微生物的刺激后，粒细胞集落刺激因子在体液中迅速升高，促进碱性磷酸酶转移到细胞膜表面并上调碱性磷酸酶基因转录[10]。Presepsin是一种新型脓毒症诊断标志物，已经被证实在鉴别新生儿早发脓毒症和晚发脓毒症等方面具有重要作用[11]，且在其他感染性病变中也存在异常高表达[12-13]。TREM-1是在髓样细胞高表达的免疫球蛋白超家族活化受体，能够在机体感染过程中触发和扩大炎症反应中各种炎性因子的级联效应[14-15]。上述结果提示，血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平异常增高可能是金黄色葡萄球菌血流感染的重要标志。

为进一步明确金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的影响因素，本研究收集包括入院时血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平在内的临床资料，经单因素和多因素分析发现，白细胞、淋巴细胞、APACHEⅡ评分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平较高均是影响金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的独立危险因素。APACHEⅡ评分是评估重症监护病房患者病情及预后的常用指标，在多种危重症患者的治疗指导、死亡风险预估方面发挥重要作用；白细胞、淋巴细胞、CRP、PCT是目前临床上应用最多的感染相关指标，其中CRP具有较高的敏感度但特异度较差，而PCT水平异常增高多提示严重感染的存在。上述结果显示，血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平被证明是金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的影响因素。进一步经ROC曲线分析发现，mNAP、Presepsin、TREM-1预测金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的AUC、敏感度、特异度均较为理想，可能对此类严重感染性疾病的近期死亡风险具有早期预测价值，对患儿早期临床干预具有指导意义。

综上所述，影响金黄色葡萄球菌血流感染患儿近期死亡的独立危险因素包括白细胞、淋巴细胞、APACHEⅡ评分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平较高，其中mNAP、Presepsin、TREM-1对患儿的近期死亡具有早期预测价值，可能在临床实践中具有一定价值。关于mNAP、Presepsin、TREM-1在金黄色葡萄球菌血流感染中的具体作用机制，及其对临床治疗的指导作用本研究尚未涉及，有待后续研究进一步深入探讨。