中药木瓜和木瓜籽的化学成分及药理作用研究进展

代 琪，佘颖祺，叶俏波，罗 霄，雷 蕾，文永盛*

(1.成都市食品药品检验研究院 国家药监局中药材质量监测评价重点实验室，四川 成都 610045；2.成都中医药大学 基础医学院，四川 成都 611137)

木瓜为蔷薇科木瓜属贴梗海棠植物(ChaenomelesSpeciosa(Sweet)Nakai)的成熟果实，始载于《名医别录》，也是2020版《中国药典》木瓜的来源[1]，主产于安徽、四川、山东、云南等地，木瓜具有舒筋活络、和胃化湿的功效，是治疗风湿痹痛、吐泻转筋的常用药[2]。木瓜籽是贴梗海棠(ChaenomelesSpeciosa(Sweet)Nakai)的成熟种子，据《中华本草》记载，其具有祛湿舒筋的功能，主治霍乱[3]。古人认为“每服木瓜子七粒，微嚼破，温水吞之，可治疗霍乱后烦躁卧不安”，故谓之“木瓜子方”[4]。

纵观古籍，以木瓜籽为药入方的方剂甚少，以木瓜入药时“去子”[5]“去皮核”[6]“去瓤”[7]的描述不少。但是现行版《中国药典》“木瓜”项下并未对去籽还是留籽进行说明。在各地饮片炮制规范中，除了贵州省和北京市明确要求炮制时“筛去籽粒”，其他地方炮制规范均未对木瓜籽的去留进行说明(表1)。当前学界对木瓜果肉的研究颇多，对木瓜籽的研究却很少，鉴于木瓜籽亦是中药木瓜的重要组成部分，现将木瓜和木瓜籽的化学成分及药理作用进行整理、综述，为深入研究木瓜和木瓜籽提供参考。

1 木瓜所含化学成分

1.1 三萜类

木瓜中的化学成分以五环三萜类化合物为主，三萜类化合物包括齐墩果酸、熊果酸、乙酰熊果酸、3-O-乙酰坡模醇酸、桦木酸等[8]。熊果酸和齐墩果酸是药典选定的木瓜指标成分。代琪等[9]采用HPLC法，以流动相为乙腈-0.1%氨水溶液 (用磷酸调节pH=7.5) (70∶30)测得25批木瓜的熊果酸含量为0.115 2%～0.670 0%，平均含量为0.358 4%，齐墩果酸含量为0.088 6%～1.014 0%，平均含量为0.254 0%，熊果酸与齐墩果酸的分离度大于2，其中有21个样品熊果酸含量高于齐墩果酸。王巍等[10]测得6份宣木瓜籽乙醇提取物的熊果酸平均含量为0.191 5%，但没有测定齐墩果酸的含量。

从众多文献资料中可以看出木瓜中的熊果酸、齐墩果酸的含量高于木瓜籽中的含量。如果木瓜中含木瓜籽较多，就会降低木瓜指标成分(齐墩果酸和熊果酸)的总量，测定结果可能少于现行版药典标准规定的0.5%，造成不合格现象。

1.2 黄酮类

木瓜黄酮类成分主要由芦丁、槲皮素、柚皮素、儿茶素等组成[11]。李娜等[12]在测定3个宣木瓜品种不同采收期的黄酮含量后，发现7月8日宣木瓜总黄酮含量达到1.62%，随后不断下降。翟金萍[13]在进行木瓜籽不同极性部分黄酮含量测定时，按照药典规定的比色法操作，发现没有生成红色螯合物，说明木瓜籽中不含黄酮或黄酮含量很低。

1.3 有机酸

木瓜与木瓜籽都含有机酸类成分，如奎尼酸、绿原酸、苹果酸、莽草酸、原儿茶酸、咖啡酸等。周亚菁[14]研究测得5种木瓜水溶性有机酸总酸量2.84%～4.62%，苹果酸和莽草酸含量相对较高。不同年份的宣木瓜中木瓜皮的水溶有机酸总含量略高于木瓜果肉，木瓜籽水溶有机酸含量0.18%～0.58%，远远低于瓜皮与果肉。

1.4 微量元素

根据收集的文献资料，目前学界常用的测定木瓜微量元素的方法有4种，分别是原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-AES)[15]、电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)[16]、火焰原子吸收光谱法(FAAS)。张恒等[17]和王岱杰等[18]均用第一种方法测定不同品种木瓜的微量元素，测得木瓜含有K、Na、Ca、Mg、Fe、Mn、Cu、Zn元素，钾元素和钙元素的含量尤其多。马凯旋[19]运用FAAS测出皱皮木瓜钙元素含量远高于其余5种微量元素，最高含量为1 606.80 μg/g，Cu平均含量为8.43 μg/g，Mn平均含量为132.02 μg/g，Fe平均含量为157.38 μg/g。段玲利等[20]对柠檬籽和木瓜籽采用火焰原子吸收光谱法，测得木瓜籽含Cu 10.75 μg/g，低于柠檬籽，含Fe 139.63 μg/g、Mn 190.63 μg/g，均高于柠檬籽。可见木瓜与木瓜籽中均含有丰富的微量元素。

1.5 维生素

根据商业部济南果品研究所[21]化验分析对比，沂州木瓜的维生素C 含量高于苹果和梨。张秀真等[22]发现超声波法对木瓜果实中维生素C和维生素B2的提取效果最好，用HPLC法测定后，测得木瓜果实中维生素C、维生素B1、维生素B2的平均含量分别为49.84、5.88和0.16 mg/100 g。唐克华等[23]在实验中得出中草药籽油的提取率为木瓜>火棘>麦冬，维生素E的含量为火棘籽油>木瓜籽油>麦冬籽。赫彬彬等[24]采用索氏提取法提取了木瓜皮、肉、核的油脂，木瓜籽的出油率最高。研究综合脂溶性维生素E不同结构形式的含量后，发现木瓜皮脂溶性维生素E的含量均大于木瓜肉和木瓜籽，木瓜果肉与木瓜籽的维生素E的含量相差无几，说明木瓜籽适合进行木瓜籽油的开发。

1.6 其他成分

徐广等[25]研究发现，六月中旬木瓜果仁皮的SOD活性最高，随着木瓜果实的生长发育，果仁皮的SOD酶活力在不断降低，到达木瓜采摘时间七、八月时，木瓜的SOD主要分布在果肉和果皮，木瓜籽则未见SOD的相关报道。

2 药理作用

2.1 木瓜与木瓜籽共有的药理作用

2.1.1 抗炎镇痛免疫作用 木瓜苷(GCS)被认为是木瓜发挥抗炎镇痛作用的主要部位[26]。福尔马林试验对实验动物产生的疼痛反应分为两个时相，第一个时相是福尔马林刺激脊髓使疼痛产生；第二个时相是局部炎症介质的释放所致疼痛。汪倪萍等[27]发现经GCS灌胃干预的小鼠对第一时相反应与模型组无显著差异，而对第二时相反应的抑制很明显。将GCS从侧脑室给药，再给予小鼠热刺激，对小鼠热板疼痛反应潜伏时间无明显改变，说明GCS通过抑制外周炎症反应而达到镇痛效果。木瓜苷可使炎症模型的高水平PGE2下降，ConA、LPS诱导的高水平T细胞、B细胞降低，T细胞亚型比例恢复平衡，IL-1、IL-2、TGF-β1水平下降，下调血清高水平的抗CⅡ抗体水平，从而达到治疗炎症免疫性疾病的目的[28-30]。

三萜类成分通过平衡抗炎因子和促炎因子的分泌可治疗RAW264.7细胞炎症[31]。莽草酸(SA)也被证明能抑制腹腔肥大细胞脱颗粒和炎症介质组胺的释放[32]。

刘淑霞等[33]也发现，75%木瓜籽乙醇提取液能降低小鼠对热刺激所致体表疼痛反应，提高小鼠对醋酸所致的内脏痛阈值，原液组与阳性组对体表疼痛的镇痛效果相当。木瓜籽还能抑制二甲苯所致的耳廓肿胀和肉芽肿生长，降低毛细血管的通透性，从而降低炎性介质和细胞因子的通过率，减少对感受器的刺激。陈玉娟等[34]在研究木瓜籽对蟾蜍坐骨神经钙含量的影响时，用50 mmol K+诱导Ca+增加，木瓜籽稀释组和原液组的钙含量均低于对照组，说明木瓜籽的镇痛作用可能与钙离子通道的阻断有关，这与孔劲松等[35]在研究木瓜黄酮的镇痛机制时得出的结论相似。王会堂等[36]以环磷酰胺所致的免疫功能低下的小鼠为研究对象，发现木瓜籽氯仿提取物能上调巨噬细胞的吞噬指数、血清溶血素及T淋巴细胞数，说明木瓜籽对特异性免疫和非特异性免疫都有一定的兴奋作用。

2.1.2 抗氧化 木瓜与木瓜籽醇提取物乙酸乙酯相清除DPPH自由基能力最高。田冰梅在DPPH和ABTS+薄层色谱上都发现了乙酸乙酯相中绿原酸和原儿茶酸的活性斑点，而齐墩果酸和熊果酸均未见明显褪色现象。实验中IC50的高低与不同极性部位的多酚含量变化趋势一致，这与对木瓜籽的研究结果一致。因此，酚酸类成分可能是木瓜发挥抗氧化能力的重要活性成分。但木瓜籽的水相提取物对ABTS自由基的清除率最高，说明木瓜籽清除DPPH自由基与ABTS自由基的机制不同[13，37]。邓叶俊等[38]发现皱皮木瓜籽总酚含量达到538 mg/kg，对DPPH和羟自由基具有一定的清除率，见表2。

表2 木瓜和木瓜籽不同极性部位对自由基的清除能力

在3种极性部位中，熊果酸和齐墩果酸主要分布在乙酸乙酯部位，其次是石油醚部位。在测定抑制猪油过氧化的实验当中，抑制率为乙酸乙酯部位>石油醚部位>正丁醇部位[37]。盛侠[38]发现齐墩果酸可清除羟自由基、超氧自由基和DPPH自由基，随浓度增加清除力升高。同时，齐墩果酸还可提高SOD活性，降低MDA含量。说明木瓜三萜酸类化合物可能在抑制脂质过氧化方面有一定作用。

此外，木瓜多糖和黄酮也具有抗氧化能力[39-40]。王梦倩等[41]发现皱皮木瓜籽的乙酸乙酯萃取物中总黄酮的含量丰富，与翟金萍[13]的研究结果相悖。

2.1.3 抗肿瘤 经MTT法、平板克隆法等方法测定后，发现木瓜总三萜能抑制胃癌HGC-27细胞增殖，降低其细胞活性和线粒体活性，促进胃癌HGC-27细胞凋亡。PI13K/AKt通路的激活是影响癌细胞增殖生长的重要信号传导通路之一。木瓜总三萜可降低PI13K、AKt及其下游靶标NAG-1的蛋白表达。学者还选择了促癌通路PI13K/AKt/mTOR的上游调节因子miR-10a及下游效应物p70S6K进行实验，木瓜总三萜分别与miR-10a mimic(miR-10a模拟物)、LY294002(PI13K抑制物)、CCI-779(mTOR抑制物)联用后均会影响PI13K/AKt/mTOR/p70S6K通路的正常表达，与木瓜总三萜单用时产生的作用相似，提示木瓜抑制胃癌HGC-27细胞的作用是通过调节PI13K/AKt/mTOR/p70S6K通路来实现的[42-43]。

研究还发现，绿原酸具有抗肿瘤、抑制细胞突变的作用[44]。齐墩果酸和熊果酸提取物可使接种H22瘤种的荷瘤小鼠瘤重降低[45]。

皱皮木瓜籽的乙醇提取物对肝癌细胞HepG2具有一定的生长抑制作用，以正己烷相的抑制作用最为显著，呈剂量依赖作用，王梦倩等[41]推测木瓜籽的抗癌活性成分为苯基异硫氰氨酸盐。有报道显示，木瓜种子含有的异硫氰酸苄酯可抑制大肠癌细胞的增殖[46]。还有研究发现，异硫氰酸盐的代谢是木瓜籽抗癌的新作用机制。

2.1.4 保肝作用 木瓜醇提取物和由木瓜籽油、萜类成分和甾类成分组成的木瓜籽提取物都具有保肝作用，可降低四氯化碳致肝损伤小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平，提取物浓度越高，保肝效果越明显[47-48]。

关于木瓜保肝机制的研究较多，李斌等[49]认为木瓜对非酒精性脂肪肝炎(NASH)具有一定的预防效果，其发挥作用的机制可能与TLR受体、PD-L1和炎性因子有关。向婷婷等[50]认为木瓜正丁醇提取物的保肝作用可能与抑制内质网应激偶联炎症反应有关。在对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的研究中，木瓜醇提物可能通过调节SIRT1/FoxO1、miR-199a-5p-HGF/c-Met信号通路保肝[51-52]。刘厚佳等[53]发现齐墩果酸具有较强抑制HBV复制的作用。

2.2 木瓜独具的药理作用

2.2.1 抗关节炎作用 由于木瓜具有舒筋活络的功效，木瓜对关节炎的治疗作用机制被广泛研究。时孝晴等[54]通过网络药理学筛选出槲皮素、表儿茶酸、白桦脂酸和81个靶点对膝骨关节炎的治疗作用。顾正位等[55]发现木瓜醇提取物可治疗类风湿性关节炎大鼠模型。

2.2.2 保护胃肠作用 现代研究表明木瓜对上消化道出血[56]、小肠黏膜损伤[57]、胃溃疡[58]等胃肠疾病具有一定的治疗作用。

2.2.3 其他作用 木瓜可减少APOE基因缺陷小鼠的动脉斑块形成，从而防治动脉粥样硬化[59]。木瓜提取物还可修复损伤的脊髓神经，恢复运动功能[60]。

2.3 木瓜籽独具的药理作用

2.3.1 镇咳祛痰作用 殷金玲等[61]将经木瓜籽提取液灌胃后的小鼠放入引咳笼后，给予氨水喷雾刺激，原液组和稀释组咳嗽潜伏期延长，2分钟内咳嗽次数减少，差异有统计学意义。木瓜籽乙醇提取物能增加小鼠的酚红排泌量，说明木瓜籽具有祛痰作用。现代临床应用中，多以木瓜治疗湿邪伤及脾胃、浸淫筋脉所致的风湿痹证、手足麻木、呕吐泄泻等。中医认为木瓜归肺经，《雷公炮制药性解》载其“入肺、脾、肝三经”，《本草蒙筌》认为其“平胃以滋脾，益肺而去湿”，古代本草论述木瓜主转筋亦多从肺论治，实验室中发现木瓜籽有镇咳祛痰的作用，有望拓宽学者对木瓜的研究思路，扩大木瓜的现代药理作用。

3 结语

(1)木瓜是药食两用、营养丰富的食物和药材，木瓜籽是木瓜的重要组成部位之一，但学界对木瓜籽的研究很少，从现有的文献看，木瓜与木瓜籽在化学成分、药理作用方面存在着一定差异。有必要对木瓜籽进行深入的化学成分和药理作用研究，把控木瓜的质量，扩大对有效资源的利用。

(2)从文献考证中可以看出木瓜与木瓜籽均含有熊果酸、水溶性有机酸、铜铁锰等微量元素及维生素E，其中成熟木瓜中的熊果酸、水溶性有机酸含量远高于木瓜籽，SOD活性也高于木瓜果仁皮，说明木瓜与木瓜籽在药理基础上存在着一定的差异，造成两者在药效方面的不同，但木瓜和木瓜籽铜铁锰与维生素E的含量基本相同。此外，目前关于木瓜籽的黄酮含量仍有一定争议，需要学者进一步研究。

(3)从药理学研究可以看出，木瓜与木瓜籽共同的药理作用为抗炎镇痛免疫、抗氧化、抗肿瘤、保肝。木瓜独特的药理作用是抗关节炎作用和保护胃肠等作用，而木瓜籽具有的镇咳祛痰作用是木瓜没有的。现行版中国药典描述木瓜的功效为“舒筋活络，和胃化湿”，主要用于湿痹拘挛、腰膝疼痛、暑湿吐泻、转筋挛痛、脚气水肿，其中未包括木瓜籽的功效，现行版药典中对木瓜功效的描述应该与木瓜加工时去籽不去籽相结合。

本研究从化学成分及药理作用对木瓜和木瓜籽进行了比较，分析了两者之间的异同点，为木瓜在产地加工时去籽还是留籽提供一定的参考依据，为中国药典完善木瓜质量标准提供帮助。