三联止吐方案预防和治疗骨肉瘤患者新辅助化疗致恶心呕吐的有效性和安全性

王倩荣 孔胜男 王臻 张红梅

化疗相关性恶心呕吐 (CINV) 为化疗最为常见的不良反应之一，严重影响对化疗的依从性、生活质量及治疗结局。化疗在骨肉瘤治疗中具有重要地位，骨肉瘤多为青少年，化疗方案多为高止吐性药物，寻找并优化止吐方案是需要解决的难题。

恶心呕吐可以分为 5 种类型：急性 CINV (化疗 24 h 内)；迟发性 CINV (化疗 24 h 后，并可能在 2～3 天达到高峰)；预期性 CINV (化疗前因精神因素导致的恶心呕吐)；暴发性 CINV (尽管应用了指南推荐止吐方案，但在化疗后 5 天内发生，需用更多挽救性药物治疗)；难治性 (尽管应用了指南推荐止吐方案，但在随后的化疗周期中始终发生)[1-3]。研究显示，使用 5-羟色胺 3 受体拮抗剂 (5-HT3 RA) 联合地塞米松可一定程度提高急性及迟发性 CINV 的完全控制率[4-6]；在此基础上进一步联合神经激肽受体拮抗剂 (neurokinin-1 receptor antagonists，NK-1RA) 能更进一步提高 CINV 控制率，尤其是急性 CINV[7-10]，但对迟发性、预期性和难治性 CINV 控制仍不够理想。

多巴胺受体拮抗剂 (如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪) 用于早期缓解 CINV。这些药物在目前的 CINV 治疗方案中仍然占有一席之地。必须强调的是，这些药物常被用于突破性的 CINV。奥氮平作为多巴胺受体及 5-羟色胺受体拮抗剂，多被用于抗精神病的治疗。研究报道奥氮平对于中高危致呕性化疗导致的急性、迟发性 CINV 具有很好的控制作用，具有半衰期长 (21～54 h) 的特点，可每日单次给药，使用方便，患者依从性高[11-14]。

本研究拟通过观察新辅助化疗骨肉瘤患者中，使用三联止吐策略 (阿瑞吡坦联合奥氮平及帕洛诺司琼) 预防化疗所致恶心呕吐的有效性和安全性。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：(1) 2017 年 6 月至 2018 年 12 月，在我科行术前新辅助化疗的骨肉瘤患者；(2) 病理学证实为恶性骨肉瘤者；(3) 初次接受中、高度致呕性化疗方案 (顺铂、异环磷酰胺、蒽环类) 者；(4) ECOG 评分 0～1 分者；(5) 足够的骨髓功能、肝肾功能 (白细胞计数 ≥ 3.0×109/ L、中性粒细胞绝对值 ≥ 1.5×109/ L、血红蛋白 ≥ 80 g / L、血小 板 ≥ 80×109/ L；转氨酶 (ALT、AST) 小于标准上限的 2.5 倍；血清肌酐 ≤ 133 μmol / L) 者；(6) 正常的心肺功能者；(7) 无中枢系统病史者；(8) 对使用阿瑞匹坦、帕洛诺司琼、奥氮平等止呕方案知情，且签署知情同意书者。

2. 排除标准：(1) 对帕洛诺司琼、地塞米松、奥氮平、阿瑞匹坦等药物过敏者；(2) 既往具有精神疾病病史者；(3) 肠梗阻者；(4) 妊娠者；(5) 化疗不足 2 个周期者；(6) 前后化疗方案和剂量不一 致者。

二、治疗方法

1. 化疗方案：所有入组患者均采用 AP-I 方案 (顺铂 + 吡柔比星 - 大剂量异环磷酰胺) 轮替方案，化疗剂量：顺铂 100 mg / m2，吡柔比星 60 mg / m2，静脉滴注，每 3 周为 1 个周期；异环磷酰胺 12 g / m2，输液泵连续泵注，每 3 周为 1 个周期。

2. 止吐方案：本研究共纳入 36 例，根据止吐方案不同，分为实验组 (阿瑞吡坦 + 奥氮平 + 帕洛诺司琼)、对照组 (阿瑞吡坦 + 帕洛诺司琼)，两组各 18 例。阿瑞吡坦于化疗前 1 h 应用，连续 3 天 (125 mg / 80 mg / 80 mg)，阿瑞吡坦前 30 min 均给予地塞米松 (6.00 mg / 3.75 mg / 3.75 mg) 预处理，奥氮平于晚睡前口服 (10 mg / 晚)。

3. 解救治疗标准：6 h 内呕吐 ≥ 3 次，解救治疗 1 次，肌注甲氧氯普胺 20 mg。

三、研究终点

1. 主要研究终点：(1) 总 CINV 指化疗后 0～120 h 的完全控制 (complete response，CR) 率；(2) 急性 CINV 指化疗后 0～24 h 的 CR 率；(3) 迟发性 CINV 指化疗后 24～120 h 的 CR 率。(CR 率 = 无恶心呕吐 + 无解救治疗)。

2. 次要研究终点：(1) 解救治疗率；(2) 药物安全性和毒副作用。

四、统计学处理

将实验数据导入 SPSS 20.0 软件进行分析，χ2检验用于分析各组 CR 率、解救治疗率、两组毒副反应，与对照组比较，P< 0.05 表示差异有统计学 意义。

结 果

一、一般资料

本组 36 例，中位年龄 24 岁，男 19 例，女 17 例，两组患者共计接受 144 个化疗周期，其中实验组和对照组均分 72 个周期，均可进行止吐疗效评价 (表 1)。

表1 骨肉瘤患者一般资料Tab.1 General characteristics of osteosarcoma patients

二、研究结果

1. 急性期恶心呕吐的治疗有效率：实验组无恶心呕吐和无解救治疗 70 次，有效率为 97.2%，对照组无恶心呕吐和无解救治疗 68 次，有效率为 94.4%，P= 0.3927，差异无统计学意义 (P> 0.05)；迟发性恶心呕吐的治疗有效率：实验组无恶心呕吐和无解救治疗 67 次，有效率为 93.1%，对照组无恶心呕吐和无解救治疗 54 次，有效率为 74.8%，P= 0.0132，差异有统计学意义 (P< 0.05) (图 1)。

图1 实验组与对照组 CINV 控制率Fig.1 Control rate of CINV in experimental group and control group

2. 解救治疗率：急性 CINV 实验组和对照组解救次数分别为 2 次和 3 次，解救治疗率分别为 2.7%vs.4.2%，P= 0.7523；迟发性 CINV 实验组对比对照组解救次数分别为 3 次和 5 次，解救治疗率分别为 4.2%vs.6.9%，P= 0.2759，差异均无统计学意义。

三、不良反应

实验组与对照组不良反应均为 Ⅰ～Ⅱ 级，无严重不良反应 (表 2)。实验组嗜睡发生率较对照组高，但为轻度，一般 12 h 后可自行恢复，其余副作用包括呃逆、食欲减退、疲倦、便秘、体重增加等，两组差异无统计学意义 (P> 0.05)。

表2 实验组与对照组不良反应 (Ⅰ～Ⅱ 级) (n = 18) Tab.2 Adverse reactions in experimental group and control group (grade Ⅰ - Ⅱ) (n = 18)

讨 论

CINV 是患者对化疗产生恐惧及不耐受的主要原因之一，CINV 发生率高达 70%～80%，尤其对于含高致呕性药物或方案发生率更高。骨肉瘤患者发病年龄轻，多为青少年，术前新辅助化疗在骨肉瘤的治疗中起着至关重要的作用，且化疗方案具高致吐性，新辅助化疗的治疗体验对患者的心理、对治疗的依从性等产生关键影响，消除患者对化疗的恐惧有助于全程治疗的顺利进行。目前虽已有多种止吐治疗药物 (包括 NK-1RA、5-HT3R 和糖皮质醇激素等) 能改善 CINV，但仍有暴发性 CINV 或难治性 CINV 的发生，需要更多药物进行挽救性治疗，在此基础上进行作用机制不同的止呕药物的联合 (如苯二氮卓类、抗精神病药物等) 对于CINV 控制率可以进一步提高[15]。

Mizukami 等[15]随机双盲研究接受高、中致吐性化疗的患者，在应用 NK-1RA 联合 5-HT3RA 和皮质激素基础上，随机接受奥氮平 (5 mg) 和安慰剂对照，发现增加奥氮平后能显著提高急性 CINV 控制率 31% (86%vs.55%；P= 0.045) 和 迟发性 CINV 控制率 43% (64%vs.23%；P= 0.014)。Navari 等[16]对比了奥氮平或阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼和地塞米松的止吐效果，奥氮平联合治疗和阿瑞匹坦对 CINV 控制率分别为 69%vs.38%，P< 0.01。Tan 等[17]报道应用奥氮平对 CINV 的防治中可改善患者情绪，减少疲劳、恶心呕吐、失眠和食欲丧失。Navari 等[18]报道奥氮平可通过促进患者食欲、使体重增加，从而提高生活质量。

本研究所采用的方案，无论顺铂联合吡柔比星，还是大剂量异环磷酰胺，均属于高度致吐性方案，须使用联合止吐方案来预防化疗所致的急性和迟发性恶心、呕吐的发生。本研究所用的止吐方案，实验组 (阿瑞吡坦 + 奥氮平 + 帕洛诺司琼) 与对照组 (阿瑞吡坦 + 帕洛诺司琼)。对于急性期恶心呕吐的治疗有效率：实验组 97.2%，对照组 94.4%；差异无统计学意义 (P> 0.05)；迟发性恶心呕吐的治疗有效率：实验组 93.1%，对照组 74.8%，差异有统计学意义 (P< 0.05)，提示三联止吐策略可以提高恶心呕吐及迟发性呕吐的控制率和减少解救治疗的优势。止吐计划中增加奥氮平，对于改善患者的失眠症状、提高患者情绪功能、减少疲倦、降低食欲减退的发生有明显益处。

骨肉瘤患者化疗止吐治疗的目标是在整个化疗期间，对患者进行全程保护，消除患者对于化疗的恐惧，止吐药物的选择应该基于治疗的止吐风险，先前的止吐经历和患者的因素。为确保止吐治疗的安全性和有效性，须为患者制订治疗计划，包括给药途径、治疗目标、正确使用和副作用管理的说明、依从性评估等。此外，除了药物治疗外，生活方式的管理也可能有助于减轻恶心 / 呕吐，如减少用餐次数，清淡饮食，选择健康食品，控制食量、在常温下进食等。

本研究的不足是样本量小。有待大样本的研究，同时进一步探索奥氮平的合适剂量及联合时机，从而为制订更为有效的止吐方案，提高止吐效果提供科学依据。