不同扁桃体切除术对病人临床疗效影响的网状Meta分析

左红霞,牛玉明,张 超,王 曼,黄健健,汪 龙,刘婷婷

十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院),湖北442000

慢性或复发性扁桃体炎是耳鼻咽喉的常见病和多发病,炎症反复发作易引起肾炎、风湿性心脏病等并发症。扁桃体增生肥大易引起睡眠呼吸暂停综合征等呼吸、语言或吞咽障碍。治疗慢性或复发性扁桃体炎及扁桃体肥大需要进行手术去除原发病灶。扁桃体切除术也是耳鼻咽喉科最常见且开展最广泛的手术之一,随着科技领域的快速发展,扁桃体切除术的各种手术方式也逐渐呈现多样化。目前,扁桃体切除术的手术方式主要有低温等离子术(coblation tonsillectomy,CT)、电刀凝切术(electrocautery tonsillectomy,ET)、超声波切除术(ultrasonic scalpel tonsillectomy,UST)、热能刀切除术(thermal welding tonsillectomy,TWT)和常规剥离术(conventional cold dissection tonsillectomy,CCDT),各种手术方式在各结局指标方面各有优缺点。临床上已开展了大量扁桃体切除术的不同手术方法对病人临床结局影响的原始研究,二次研究的比较也有相关研究已发表。左红霞等[1]的Meta分析研究了CT与CCDT的比较；宾翔等[2]报道了CT与单极电刀的临床疗效比较。但迄今为止尚无研究报道多种扁桃体切除术对病人临床疗效的研究,亦无研究对手术时间、术中出血量、术后24 h疼痛这些结局指标的效果进行排序。鉴于此,本研究采用网状Meta分析的方法,将5种不同扁桃体切除术的结局指标的直接比较和间接比较进行综合评价,并对其优劣进行效果排序,旨在探讨临床最佳的扁桃体切除术式,以期为临床医务人员选择最佳、最优的手术方式提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：比较不同手术方式对扁桃体切除病人临床疗效的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。文种限英文。②研究对象：慢性或复发性扁桃体炎、扁桃体肥大等有扁桃体切除适应证,并行扁桃体切除术病人,无论成人或儿童。③干预措施：干预组采用CT、ET、UST或TWT；对照组采用CCDT。④结局指标：结局指标包括手术时间、术中出血量和术后24 h疼痛评分(疼痛评分采用视觉模拟疼痛评分法)。

1.2 排除标准

①非英文文献；②重复发表文献；③数据不全或无法提取的文献；④会议摘要；⑤结局指标不明确或有疑义者或不完整者；⑥联合使用两种或以上不同手术方式者。

1.3 检索策略

应用计算机检索PubMed、EMbase、Clinical Trials、the Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、ICTRP、Google和SumSearch,搜索5种扁桃体切除术的手术方法对病人临床疗效的RCT研究,检索时限为建库至2020年4月1日。英文检索词包括:chronic tonsillitis,recurrent tonsillitis,tonsillar hypertrophy,radiofrequency ablation tonsillectomy,radiofrequency tonsillectomy,radiofrequency plasma dissection,low temperature plasma,plasma knife tonsillectomy,plasma-mediated ablation,coblation tonsillectomy,cold ablation,cool ablation,ionized field ablation,cautery,cauterization,cauterizations,electrocautery,electrosurgery,conventional electrocautery tonsillectomy,standard electrocautery tonsillectomy,traditional dissection tonsillectomy,conventional dissection tonsillectomy,standard dissection tonsillectomy,cold dissection tonsillectomy,cold steel tonsillectomy,dissection tonsillectomy,blunt dissection tonsillectomy,thermal welding tonsillectomy,tissue welding tonsillectomy,harmonic scalpel tonsillectomy,ultrasonic scalpel tonsillectomy。以PubMed数据库为例,其具体检索策略如下。

#1 Search ((chronic tonsillitis[Title/Abstract]) OR recurrent tonsillitis[Title/Abstract]) OR tonsillar hypertrophy[Title/Abstract]

#2 Search (Tonsillectomy[MeSH Terms]) OR Tonsillectomies[Title/Abstract]

#3 Search (((coblation tonsillectomy[Title/Abstract]) OR cold ablation[Title/Abstract]) OR cool ablation[Title/Abstract]) OR ionized field ablation[Title/Abstract]

#4 Search ((radiofrequency ablation tonsillectomy[Title/Abstract]) OR radiofrequency tonsillectomy[Title/Abstract]) OR radiofrequency plasma dissection[Title/Abstract]

#5 Search ((low temperature plasma[Title/Abstract]) OR plasma knife tonsillectomy[Title/Abstract]) OR plasma-mediated ablation[Title/Abstract]

#6 Search ((#3) OR #4) OR #5

#7 Search ((cautery[Title/Abstract]) OR cauterization[Title/Abstract]) OR cauterizations[Title/Abstract]

#8 Search (((electrocautery[Title/Abstract]) OR electrosurgery[Title/Abstract]) OR conventional electrocautery tonsillectomy[Title/Abstract]) OR standard electrocautery tonsillectomy[Title/Abstract]

#9 Search (#7) OR #8

#10 Search ((traditional dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR conventional dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR standard dissection tonsillectomy[Title/Abstract]

#11 Search (((cold dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR cold steel tonsillectomy[Title/Abstract]) OR dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR blunt dissection tonsillectomy[Title/Abstract]

#12 Search (#10) OR #11

#13 Search (thermal welding tonsillecomy[Title/Abstract]) OR tissue welding tonsillectomy[Title/Abstract]

#14 Search (harmonic scalpel tonsillectomy[Title/Abstract]) OR ultrasonic scalpel tonsillectomy[Title/Abstract]

#15 Search ((((#6) OR #9) OR #12) OR #13) OR #14

#16 Search (#2) OR #15

#17 Search (#1) AND #16

1.4 文献筛选及资料提取

由2名评价员按照预先制定的纳入与排除标准独立阅读所获文题和摘要,排除明显不相关文献,然后交叉核对。若遇分歧则通过咨询或讨论,并交由第3位资深研究者进行裁决。缺失资料则联系所纳入研究的通讯作者获取。依据纳入与排除标准对符合的文献进行资料提取,填写预先设计好的资料提取表格。提取资料包括:①研究的基本信息，如文题、第一作者、发表年份、国家、病人类型(成人或儿童)、疾病种类、手术名称、年龄、性别等。②研究特征，包括研究类型、研究方法、研究对象(各组病人样本量)、手术方式(CT、ET、UST、TWT、CCDT)、是否采用盲法。③结局测量指标,收集研究所关注的结局指标和结果测量数据、失访例数和处理、反映研究质量的指标等。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

由2名评价员采用Version 5.1.0 of Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[3]手册中针对RCT的偏倚风险评估工具,对纳入研究的偏倚风险进行评价。评价内容包括随机序列产生、分配隐藏、参与者和研究者盲法、结果测评者盲法、结局指标完整性、选择性报告和其他偏倚来源。两人单独评价后进行交叉核对,如遇分歧则通过讨论解决或交由第三方评价员仲裁解决。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析的直接比较。定性资料采用比值比(OR)为效应指标,定量资料采用均方差(MD)为效应指标,各效应指标均给出其点估计值和95%置信区间(CI)。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验(检验水准为α=0.1),并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间异质性较小,采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间异质性较大,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。采用ADDIS 1.16.8软件对研究数据进行分析,利用ADDIS软件计算潜在尺度减少因子(potential scale reduction factors,PSRF)的方法诊断模型收敛程度,PSRF值趋向于1提示模型收敛满意,能有效地预测数据。同时,ADDIS软件绘制网状关系图呈现不同扁桃体切除术的手术方式间存在的直接比较与间接比较关系[4]。提供的节点分析法评估间接比较和直接比较的一致性,当P<0.05时认为不一致性明显[5]。此外,软件还提供概率排序图对某一结局指标进行排序。

2 结果

2.1 文献检索与筛查结果

按照检索策略初检索出相关文献1 827篇,利用Endnote X7文献管理软件剔重后获得1 253篇文献,通过阅读和摘要初筛后排除1 039篇,再通过阅读全文逐层筛选和排除后,最终纳入42篇文献[6-47],文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的42项研究[6-47]均来自国外,语种为英文,其中1项[30]为4臂研究,3项[12,29,31]为3臂研究,其余38项[6-11,13-28,32-47]均为2臂研究。本研究共涉及5种扁桃体切除术的手术方法,4 188例病人行扁桃体切除术,其中低温等离子组1 050例,电刀凝切组1001例,常规剥离组1 309例,超声波切除组448例和热能刀切除组380例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

纳入的42项研究[6-47]偏倚风险结果比例图见图2。所有研究的基线特征基本一致,均提及了随机分组,但大部分研究没有详细地介绍随机分配方法；13项研究[7,9-10,15,21-22,25-27,35,37-38,43]做到了分配隐藏；35项研究[6,8-15,17-19,23-31,33-44,46-47]做到了参与者和研究者盲法,15项研究[6-8,13-15,18,22,25-27,31,41,44,47]做到了测量者盲法；从分组例数及结果报告例数判断失访情况,21项研究[15-17,19-24,28-30,32-34,36-38,40,43,45]无失访,数据完整性好；2项研究[14,22]未提及选择性报告,24项研究[7-8,10,12,16-20,23-28,32-34,36,38,40,43-44,46]未提及其他偏倚。

图2 纳入研究的偏倚风险结果比例图

2.4 证据网络关系图与收敛性评估

本研究比较了5种扁桃体切除术的手术方式,9种手术方式的组配方案,所有组配方案中网状关系图可见多干预间既存在直接关系也存在间接关系,见图3。收敛性评估结果显示:手术时间、术中出血量和术后24 h疼痛评分这3个结局指标的潜在尺度减少因子(potential scale reduction factors,PSRF)均为1,提示目前模拟次数已达到较好的收敛,模型收敛效果较好,能有效地预测数据,故在一致性模型上进行网状Meta分析。

图3 不同结局指标的证据网络图

2.5 Meta分析结果

2.5.1 手术时间

RevMan显示:与CCDT相比,CT[10项RCTs,MD=-9.07,95%CI(-11.75,-6.40),P<0.000 01]和ET[7项RCTs,MD=-11.89,95%CI(-15.19,-8.59),P<0.000 01]缩短了病人手术时间,而UST[4项RCTs,MD=-1.47,95%CI(-7.12,4.17),P=0.61]和TWT[6项RCTs,MD=-1.94,95%CI(-6.04,2.17),P=0.36]并未显示出特殊优势。网状Meta分析显示:CT、ET与CCDT比较差异有统计学意义,而UST、TWT与CCDT比较差异均无统计学意义,见图4。RevMan结果和网状Meta分析结果均显示,与CCDT相比,CT、ET均有效缩短了病人扁桃体切除术的手术时间,而另外两种手术方式并未有效缩短手术时间。节点分析显示均P>0.05,反映直接比较与间接比较的结果不存在统计学不一致性,见表2。ADDIS显示扁桃体切除术的各术式手术时间效果排序概率为ET、CT、TWT、UST、CCDT。见图5。

CCDT8.14(4.85,11.35)CT9.91(6.63,13.33)1.77(-1.50,5.10)ET4.12(-0.16,8.51)-4.01(-8.98,1.07)-5.77(-10.70,-0.83)TWT3.17(-1.40,7.60)-4.96(-9.93,-0.23)-6.75(-11.28,-2.52)-1.02(-7.01,4.88)UST

表2 以手术时间为节点各术式直接比较与间接比较一致性[MD(95%CI)]

2.5.2 术中出血量

RevMan显示:与CCDT相比,CT[11项RCTs,MD=-48.43,95%CI(-61.89,-34.97),P<0.000 01]、ET[7项RCTs,MD=-31.41,95%CI(-40.38,-22.44),P<0.000 01]、UST[5项RCTs,MD=-41.38,95%CI(-57.15,-25.61),P<0.000 01]和TWT[6项RCTs,MD=-57.50,95%CI(-79.56,-35.45),P<0.000 01]均能有效减少术中出血量。同时,网状Meta分析也显示上述4种术式与CCDT比较差异均有统计学意义,见图6。节点分析显示均P>0.05,反映直接比较与间接比较的结果不存在统计学不一致性,见表3。ADDIS显示扁桃体切除术各术式术中出血量效果排序概率为TWT、CT、ET、UST、CCDT。见图7。

CCDT46.72(30.00,64.42)CT39.70(21.09,58.13)-7.08(-27.36,13.18)ET54.01(29.96,78.67) 7.15(-21.01,36.43)14.39(-14.30,43.04)TWT37.77(14.90,60.39)-9.19(-34.88,16.10)-1.99(-26.42,21.73)-16.48(-49.00,15.15)UST

表3 以术中出血量为节点分析各术式直接比较与间接比较一致性[MD(95%CI)]

图7 ADDIS各术式术中出血量概率排序图

2.5.3 术后24 h疼痛评分

RevMan显示:与CCDT相比,CT[4项RCTs,MD=-1.10,95%CI(-1.74,-0.46),P=0.000 8]能有效减轻术后24 h疼痛程度,而ET[1项RCT,MD=-0.20,95%CI(-0.53,0.13),P=0.24]、UST[3项RCTs,MD=-1.23,95%CI(-3.14,0.68),P=0.21]和TWT[2项RCTs,MD=0.12,95%CI(-2.32,2.56),P=0.92]术后24 h疼痛程度与CCDT相比差异均无统计学意义。网状Meta分析显示:CT与CCDT的术后24 h疼痛比较有统计学差异,即与CCDT相比,CT能有效减轻术后24 h疼痛程度。而ET、UST、TWT与CCDT比较差异均无统计学意义,见图8。节点分析显示均P>0.05,反映直接比较与间接比较的结果不存在统计学不一致性,见表4。ADDIS显示扁桃体切除术术后24 h疼痛程度效果排序概率为CT、UST、ET、CCDT、TWT。见图9。

CCDT 1.28(0.03,2.60)CT 0.17(-1.39,1.70)-1.12(-2.49,0.18)ET-1.22(-3.31,0.87) -2.49(-4.78,-0.26)-1.37(-3.47,0.76)TWT 1.16(-0.11,2.45)-0.12(-1.77,1.51) 1.00(-0.79,2.88)2.37(0.01,4.86)UST

表4 以术后24 h疼痛评分为节点分析各术式直接比较与间接比较一致性[MD(95%CI)]

图9 ADDIS各术式术后24 h疼痛概率排序图

3 讨论

扁桃体切除术是治疗复发或慢性扁桃体炎或扁桃体肥大的重要方法,切除扁桃体的手术方式不同,则对最困扰医生的手术时间、术中出血量和术后24 h疼痛程度这些结局指标有着严重影响。本研究采用网状Meta分析的方法,系统检索了CT、ET、UST、TWT和CCDT不同的扁桃体切除术对病人术中和术后影响的RCT,并对其进行严格的质量评价、软件合并分析,结果表明:与CCDT相比,CT既能有效缩短扁桃体切除术病人的手术时间,减少术中出血量,又能减轻病人术后24 h疼痛程度；ET能有效缩短病人手术时间,减少术中出血量；而TWT和UST两种术式仅能减少病人术中出血量,这为临床医生和病人选择高效、副作用少的扁桃体切除术提供了科学依据。在手术时间方面,扁桃体切除术手术时间由短到长排序为ET、CT、TWT、UST、CCDT。同时,与CCDT相比,CT和ET差异均有统计学意义,而UST和TWT差异均无统计学意义。说明排序前两种手术方式所用的手术时间最短,均能有效缩短手术时间,而后两种术式虽然所用手术时间比CCDT短,但差异并无统计学意义。ET和CT的扁桃体切除时间均明显短于CCDT,可能原因是:①电刀刀头细小,且仅在刀头尖端放电,能量和放电方向控制精准,操作较灵活；等离子刀边切割、边电凝、边吸引,术野清晰,简便快捷。②ET和CT两者均属于热切法,术中可做到随切随凝,且可在扁桃体周围隙内紧贴或沿着扁桃体包膜进行切割。③CCDT属于冷切法,钝性剥离过程中出血量增多,术中视野欠清晰,不仅增加剥离难度,更会增加电凝止血难度,导致手术时间明显延长。

在术中出血量方面,扁桃体切除术的术中出血量由少到多排序为TWT、CT、ET、UST、CCDT；同时,与CCDT相比,前4种手术方式均能有效减少术中出血量。TWT、CT、ET和UST在术中出血量方面均优于CCDT,可能的原因是:扁桃体是一个血液供应丰富的器官,手术时极易发生术中出血。TWT、CT、ET和UST均采用手术切割的方式,前3种具有边切割、边凝血、边吸引的功能,超声刀切除扁桃体集分离、抓持、切割、止血为一体,这4种手术方式止血效果好,术中较少或无出血量,使得原本狭窄的咽腔视野变得开阔,视野清晰,也减少了损伤周围肌肉及大血管的概率,大大降低了术中出血量。而CCDT因后被膜与咽缩肌粘连紧密,剥离术需钝性分离粘连组织的时间较长,剥离过程中肌层损伤严重,手术视野模糊,手术动作和创面粗糙,血管纹暴露较多,术中不断渗血和出血,则出血比较多。在术后24 h疼痛方面,术后24 h疼痛程度由轻到重的排序为CT、UST、ET、CCDT、TWT,仅CT的术后24 h疼痛程度轻于CCDT,其他3种术式与CCDT并无明显差异。疼痛是扁桃体切除术后最主要、最常见的并发症,疼痛程度最高发生于术后24 h内,严重影响病人进食和术后康复。术后早期疼痛大多与热损伤和手术牵拉周围组织引起黏膜撕裂有关。机械牵拉导致周围组织肌肉损伤,暴露舌咽神经和迷走神经[48-49]；同时,热损伤导致局部水肿变性,产生炎性反应,炎症因子等生物活性物质导致肌肉痉挛,并刺激环绕扁桃体床的神经末梢感受器引起疼痛。Shapiro等[50]认为CT与CCDT后疼痛程度无明显差异,而本网状Meta分析采用视觉模拟评分法评估病人疼痛情况,研究显示CT的扁桃体切除术后24 h疼痛程度明显轻于CCDT,这与Polites[47，51]的研究结果一致。原因可能是:①CT因工作温度(40～70 ℃)低,使细胞组织等离子汽化和消融,凝固性坏死和液化性坏死界限明显,创面光滑平整,周围组织损伤小；②低温环境对周围组织热损伤小,加之术中持续不断的生理盐水冲洗更减轻了热损伤,创伤轻,局部水肿轻,使术后病人早期疼痛大大减轻；③CT为锐性分离,对周围组织牵拉挤压少；而CCDT为钝性分离,对周围肌肉和黏膜的牵拉较多,黏膜撕裂严重,疼痛较明显。

本网状Meta分析的优势:①本研究不仅分析了5种不同扁桃体切除术结局指标的直接比较,还采用网状Meta分析进行了直接比较和间接比较的综合评价,得到更为精准的效应量和置信区间；②构建了详细具体、具有敏感性的检索策略,兼顾查准的基础上,尽量保证了查全率,降低了发表偏倚； ③采用效果排序概率图对所评价结局指标的5种不同扁桃体切除术的优劣进行排序；④本研究仅纳入了设计严谨、高质量的英文RCT从而保证了数据来源的可靠性和合并结果的可信度。

尽管本研究有诸多优势,但也存在一定局限性和不足:①本研究剔除了方法学质量偏低的中文研究,只纳入了42篇英文文献。虽然存在实施偏倚、损耗偏倚的可能性为低度,但仍然存在一定的选择性偏倚,仍会影响本网状Meta分析的可靠性,其结果解释仍需谨慎。②纳入研究的病人虽然均为实施扁桃体切除术病人,但不同年龄病人之间的生理特性和耐受力有差异,在将来的研究中,尽可能进行亚组分析。③尽管文献检索方面顾及了查全率和查准率,但所有纳入研究均为公开发表的文献,缺乏对灰色文献(如学位论文、会议论文、未发表的资料等)的检索和纳入,可能存在一定的发表偏倚。④因纳入文献有限,本研究只对手术时间、术中出血量和术后24 h疼痛进行了网状Meta分析,可能需要更多、更大的样本量来验证这3个结局指标的真实性,并对术后出血发生率(原发性出血和继发性出血)、术后恢复正常饮食和运动时间、白膜形成和脱落时间等结局指标进行综合分析。

综上所述,当前证据显示,与CCDT相比较,CT操作简便,可明显缩短手术时间,减少术中出血量,对周围组织损伤小,还能减轻病人术后24 h疼痛程度,具有良好的优越性；ET能有效缩短手术时间、减少术中出血量,是目前相对较好的一种手术选择方式；TWT和UST这两种术式不能有效缩短手术时间,不能减轻病人术后24 h疼痛程度,仅能减少病人术中出血量,故目前综合考虑3个结局指标的情况下,建议临床推广CT,其次是ET。鉴于本研究受纳入研究文献文种和质量有限,考虑的结局指标较少,上述结论尚需展开更多高质量、大样本、多中心的RCTs来验证本研究的结论。