张欣欣：乙型肝炎“大三阳”和“小三阳”的区别

本刊记者:陈词

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张欣欣：上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任医师、教授、博士生导师。瑞金医院临床研究中心主任、临床病毒研究室主任；中华医学会肝病学分会常委、中华医学会微生物与免疫学会常委，曾任上海医学会医学病毒学分会主任委员。

主要从事传染病的临床医疗及科研工作，特别是乙型肝炎病毒、流感病毒、新冠病毒等的诊断治疗预防及发病机制的研究，注重将临床医疗问题与基础研究相结合。曾先后赴法国国立健康与医学研究院、法国国家科研中心分别进行乙型肝炎病毒基因变异、丙型肝炎治疗性疫苗的研究。回国后作为课题负责人先后承担/完成国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”课题、国家重点基础研究发展计划（973）课题、国家自然科学基金、上海市科委重点课题、上海市领军人才计划、上海市优秀学科带头人计划、卫生局优秀学科带头人计划、上海交通大学医学院优秀学科带头人计划、法国罗大地区合作计划等42项课题。在国内外核心期刊上发表论著、综述等226篇，其中在Lancet、PNAS、J Hepatol、Gut、CMI、JID、JCM、EMI等SCI收录杂志上发表论文66篇。2015年作为副主编出版汉法医学大辞典。在HCV、HBV等研究中获得专利二项。所指导的研究生获得2011年、2013年、2016年上海市优秀研究生成果，2017年上海交通大学优秀博士生提名。2015-2018年担任J Hepatology编委。2010年获得医学院优秀教师、2011年上海交通大学优秀教师、2010-2011年度上海市女医师协会科技鼓励奖、2016年度上海市三八红旗手称号。担任上海市医学病毒学专科分会主委期间获得2011年度表扬专科、2012年度上海市医学会专科委员会优秀主任委员。作为第一完成人获得2009年度、2010年度上海医学科技奖二等奖，2010年上海市科学技术奖三等奖、2010年法国科学院中法合作“GILLES KAHN”奖，2015年嘉定区科技功臣，2016年获教育部科学技术进步奖二等奖，2017年获中华医学科技进步二等奖。

记者问：乙型肝炎“大三阳”和“小三阳”有什么区别？

张欣欣教授：我们知道这两种乙型肝炎在临床上都是比较常见的，那么它有哪些区别呢？首先，他们的发病机制不同。e抗原阳性慢乙肝，e抗原在慢性乙肝发病过程当中，起到了一个很重要的作用，可以导致免疫耐受的情况。e抗原由乙型肝炎病毒前C/C基因编码合成的，是一个分泌性的蛋白，在致病的过程当中，它可以对宿主的免疫应答产生一个抑制的弱化作用。所以这两种类型的乙肝，它在整个的发病机制上是不一样的。

第二点在临床特点上不一样。慢性乙型肝炎病毒感染的过程当中，它可以分成几个阶段，包括免疫耐受、免疫激活和免疫清除，还有一个低复制水平期和一个HBV的再激活。那么e抗原阳性的慢乙肝差不多相当于一个免疫清除的阶段，而e抗原阴性的慢乙肝相当于HBV再激活的状态。这两种类型的肝炎，在表面抗原、DNA的载量，ALT的水平以及组织学的变化上也是不一样的，除了e抗原状态不一样，这些情况也是不一样的，有其各自的临床特点。

第三点不同就是病毒特征不同。e抗原阴性的慢乙肝，它是有一种特殊类型的乙肝病毒导致的，是不能产生抗原的，或者不能表达e抗原的，是这样的一种病毒突变株导致的。而e抗原阳性的慢乙肝，除了在临床上的特点不同以外，它的病毒特征其实相差也是比较大的。包括肝细胞里面的ccc DNA和血液里面的HBV DNA的载量也是阳性的患者要显著高于阴性的患者。

第四个不同就是对治疗的应答不同。目前很多研究发现抗病毒治疗以后，特别是核苷（酸）类的药物治疗了以后，在HBV DNA阴转和ALT的复常上都是e抗原阳性的慢乙肝明显的低于e抗原阴性的慢乙肝。

记者问：乙型肝炎“大三阳”和“小三阳患者在治疗有什么区别？

张欣欣教授：通过核苷或者核苷酸类似物的治疗，初治患者和经治患者效果也是有差别的。

就表面抗原的消失来说，对初治患者，e抗原阳性的慢乙肝会显著高于e抗原阴性的慢乙肝。这在很多的研究当中，包括美国的和欧洲的都发现这样一个现象。但是如果对于核苷（酸）药物经治的患者情况却不是这样，对于经治的患者往往是e抗原阴性的患者的表面抗体的阴转上会有一个较大的比例。原因可能是因为经治患者通过核苷酸药物的长期治疗，病毒载量已经降低到相当低的水平，包括表面抗原也是比较低的水平，相比于阳性患者来说，阴性患者这两个都是比较低的状态，这样的情况使得在给予后续的干扰素的治疗会获得不同的应答效果，而这个时候往往是e抗原阴性的慢乙肝，表面抗原的消失机会更大，也就是我们说的临床治愈。

因此也是根据这两种类型的慢乙肝的不同，指南上给出的疗程也是不一样的。

如果没有肝硬化，e抗原阳性的患者在治疗一年以后，如果e抗原血清转换，那么再至少巩固三年才能考虑停药，当然如果是延长治疗可以减少复发，但是如果e抗原初始治疗阶段是阴性的患者，那么他的治疗的时间就要延长，一般是要求到表面抗原消失以后才能停药，这个也是根据它的临床特点，不同指南给出的疗程的意见也是不一样的，包括治疗方案的调整也是不一样的。

因此刚才我跟大家一起讨论的就是有关e抗原阳性的慢乙肝和e抗原阴性的慢乙肝，它们之间的差别，从发病机制、病毒学特征、临床特征和治疗应答的不同，给到的提示就是我们在抗病毒治疗过程当中，药物的选择、疗程的确定和治疗开始的时间，要根据这些不同的情况和特点来选择，这样才能最大的程度上达到临床治愈的效果。