压力性尿失禁发病机制研究进展

左晓虎 综述，洪 莉 审校

(1.武汉大学第一临床学院，武汉 430060；2.武汉大学人民医院妇产科，武汉 430060)

压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是指在腹腔压力增大的情况下，如打喷嚏、咳嗽、大笑时，尿液不受控制自主流出的一种常见女性疾病。我国成年女性的SUI发病率为18.9%[1]，老年女性的发病率明显增高[2-3]。SUI严重影响到患者的日常活动、正常工作以及社交，导致生活质量明显下降[4-5]，并且其严重程度与患者焦虑、抑郁程度明显相关[5-6]。目前SUI的发病机制尚未完全阐明，进一步探究其发病机制将有助于疾病的预防与治疗。本文将从解剖学、分子生物学及遗传学三方面对SUI的发病机制进行综述。

1 SUI病因

排尿的控制依赖于盆底肌肉、结缔组织的完整，尿道括约肌及尿道黏膜的正常闭合以及正常的神经支配。这些组成部分中的1个或多个受损，则可能出现尿失禁的症状。SUI的病因并不十分清楚，目前的观点认为主要与以下因素有关：(1)妊娠及分娩：特别是经阴道分娩所致盆底损伤，同时第二产程延长、产钳助产等因素会进一步增加患SUI的危险度。(2)绝经：绝经后雌激素水平降低引起盆底组织松弛以及尿道收缩障碍。(3)先天性盆底组织或尿道括约肌发育异常。

2 SUI的发病机制

2.1 解剖学机制

2.1.1 压力传导理论 根据Enhorning提出的压力传导理论[7]，在正常女性中，近段尿道位于腹腔“压力均衡区”内，当腹腔内压力突然增大时，盆底支持组织可以使膀胱颈稳定在较高位置，压力会同时传导至膀胱与近段尿道，使尿道闭合防止尿液溢出。但在SUI患者中，由于盆底支持力量不足，膀胱颈及近段尿道位置下降，腹腔内压力只能传导至膀胱而无法到达近段尿道，膀胱内压力大于尿道闭合压力进而发生溢尿。

2.1.2 吊床假说 1994年Delancy提出“吊床假说”[8]，认为尿道中段下方耻骨宫颈筋膜、阴道前壁、肛提肌等组成吊床样结构，维持尿道闭合压。当腹内压增大时，尿道受到腹腔内压力及吊床样结构支撑两个相反方向的力的作用后闭合。若此支撑结构缺陷、松弛，则无法使尿道闭合并发生SUI。

2.1.3 经产妇盆底损伤 分娩是SUI的重要危险因素之一，并且经阴道分娩女性的患病率显著高于剖宫产女性[9-12]。目前认为其损伤机制主要有以下几点：(1)妊娠期间子宫体积可达非孕期500～1000倍，子宫自身重量可达1100g，约为非孕期20倍。增大的子宫将膀胱向上推，造成过度牵拉；同时对盆底组织产生向下的作用力，增加了对盆底肌肉、韧带等支撑组织的负担[13]。(2)阴道分娩过程中，盆底支撑组织会因为胎头下降挤压过度延展受损。Duran等[14]利用模拟产伤大鼠模型研究发现，尿道括约肌等出现肌节过度伸长、肌纤维断裂等损伤。Rynkevic等[15]通过对绵羊妊娠前、妊娠中、分娩后研究发现，妊娠会导致盆底软组织顺应性改变，并且在分娩后1年仍未恢复。此外，分娩相关的肛提肌撕脱伤、神经损伤等在SUI的发生发展中也起到重要作用[16-17]。部分女性在分娩过程中发生会阴裂伤，部分需要器械助产或会阴侧切，这些不良事件通过损伤盆底肌肉、血管和神经推动了SUI的进展。

2.1.4 尿道黏膜、括约肌功能缺陷 尿道黏膜、黏膜下层以及尿道括约肌对于维持尿道闭合压有着非常重要的作用，而其形态、功能会随着年龄增大以及激素水平改变而发生变化[18-20]。雌激素可促进尿道上皮生长成熟，当雌激素水平下降，尿道黏膜逐渐萎缩，黏膜下层血管减少，影响尿道正常闭合。尿道括约肌中横纹肌细胞的数量和密度也会因凋亡而减低[21-22]，尿道收缩功能下降，导致SUI发生。

2.2 分子生物学机制

2.2.1 基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶组织抑制因子与SUI 细胞外基质(extracellular matrix，ECM)主要由胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、氨基聚糖等成分组成，一般由成纤维细胞、上皮细胞等分泌产生。盆底支持组织中ECM不仅在机械支持上起到重要作用，也对细胞的黏附、增殖、分化和基因表达产生影响。目前研究发现,SUI患者盆底支持组织中最主要的Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白含量较正常女性显著降低[23-24]，胶原蛋白的生成异常或过度降解是SUI发生的重要因素。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)在ECM的代谢(特别是胶原代谢)中起到重要作用。MMPs是导致ECM中胶原及其他各种蛋白降解的主要酶类，可分为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、膜型MMPs和其他MMPs。TIMPs存在于细胞外基质，可与MMPs特异性结合使其失活，达到抑制ECM降解的作用。在SUI患者尿道支持组织中发现,MMPs及其mRNA表达上调，而TIMPs水平下调。Fan等[25]结果显示，SUI女性阴道壁组织中TIMP-3含量显著低于正常女性。Candoso等[26]研究发现,SUI患者(特别是尿道内括约肌缺损的患者)尿道下组织中MMP-1、2、9表达均上调，且MMP与TIMP比值显著升高。研究发现，盆腔脏器脱垂(pelvic organ prolapse，POP)患者中MMP-1、2水平升高，TIMP-1水平下降[27]。这些结果与SUI患者盆底组织中Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维含量降低的发现一致。

2.2.2 水通道蛋白与压力性尿失禁 水通道蛋白(Aquaporin,AQPs)首先由Agre所发现，被证明在细胞中起到跨细胞膜迅速运输水分子的作用，目前在人体中发现的AQP已有11种。江德文等[28]通过RNA干扰技术特异性下调AQP-2表达，ELISA检测发现ECM中Ⅰ型胶原纤维分泌显著减少。Zhang等[29]利用Western blot、免疫组化、免疫荧光法对比AQP2在SUI女性中的表达差异，证明SUI患者阴道前壁中AQP-2表达明显下调，并且AQP-2下调显著降低Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维的产生，可能与SUI的发生密切相关。

2.2.3 赖氨酰氧化酶与压力性尿失禁 赖氨酰氧化酶(lysyl Oxidase，LOX)在胶原纤维和弹性纤维的交联中起到重要作用。成纤维细胞分泌的胶原蛋白在细胞外形成胶原原纤维，再进一步聚合形成胶原纤维。而此时的胶原纤维并不成熟，需要在LOX的作用下共价交联后形成稳定的纤维网状结构发挥作用。Liu等[30]研究发现,LOX缺陷导致弹性纤维稳态的失败，可能是女性盆底功能障碍的病因。目前多项研究证实，SUI患者阴道前壁、子宫主骶韧带等部位LOX水平较正常女性低[31-32]，Ozbek等[33]通过对LOXL1多态性的分析也证明了LOX缺陷是导致SUI发生的原因之一。

2.2.4 转化生长因子-β与SUI 转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在多种生理及病理过程中发挥作用，如伤口愈合、组织修复等，具有促进成纤维细胞增殖，促进胶原蛋白合成以及抑制ECM降解的作用，而其中与ECM关系最密切的是TGF-β1。Froese等[34]研究发现,机械应力牵张会通过TGF-β途径促进啮齿动物和人肺纤维化的发生。Song等[35]证明通过抑制TGF-β的激活可阻止心肌纤维化的进展，均证明了TGF-β与成纤维细胞的增殖密切相关。目前已有研究发现,中老年SUI或POP患者盆底组织中TGF-β1水平显著低于正常女性[24,36]。Wang等[37]通过对大鼠模型盆底组织分析，发现SUI模型大鼠以及正常分娩大鼠均存在不同程度的TBR-2和SMAD7蛋白表达上调，证明了TGF-β1信号通路失调在SUI的形成中发挥作用。

2.2.5 氧化应激与SUI 组织受到机械应力后会产生一定的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，如机械应力过大，则导致ROS的堆积，过量的ROS会直接引发细胞凋亡[38-39]。已有研究发现,在分娩相关盆底损伤后，盆底组织会出现明显的氧化损伤及凋亡指数的增加[40]，并出现ECM代谢异常[41]。凋亡导致尿道括约肌及其支持系统肌细胞持续丢失，收缩功能减弱，控尿能力受损，是引发SUI的原因之一[42-43]。Hong等[41]发现,分娩后POP女性盆底组织谷胱甘肽过氧化物酶1(GPX1)表达下调，提示机械应力相关氧化损伤在盆底组织ECM异常中起作用。核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)是机体抗氧化体系的重要组成部分，对氧化应激高度敏感，与抗氧化元件(antioxidant response element,ARE)结合后可促进多种抗氧化基因转录。汤剑明等[44]通过对小鼠分别进行Nrf2基因敲除或过表达，再进行阴道扩张建立SUI模型，发现细胞凋亡水平以及功能学指标存在显著差异，证明了Nrf2对机械牵拉诱导的小鼠成纤维细胞凋亡的保护作用。同时观察到在机械牵拉介导的SUI模型中Nrf2表达下调[45]，可能是SUI产生的潜在机制之一。

2.2.6 盆底组织miRNA水平与SUI miRNA是一种非编码短链RNA，通过与靶基因的相互作用对基因表达进行调控，在细胞增殖、分化、蛋白质表达等多个方面发挥作用，miRNA的水平异常也被发现与多种疾病相关。Liu等[46]对SUI患者与正常女性尿道旁阴道壁组织进行分析，发现有12种miRNA差异表达，包括let-7a、miR-101、miR-125b2、miR-190b和miR-892b的上调以及miR-124、miR-330-3p、miR-485-3p、miR-517b、miR-523、miR-589和miR-93的下调。Yang等[47]研究了SUI患者阴道组织，通过荧光霉素报告法发现miR-93下调导致钙蛋白酶2(calpain2)过表达，导致盆底组织Ⅰ型胶原含量下降。

2.2.7 雌激素及雌激素受体与SUI 流行病学调查发现,老年女性SUI患病率明显高于年轻女性[2,3]，提示机体激素水平可能对SUI的发生有一定影响。尿道旁组织是雌激素的靶点之一，分布有雌激素受体(ER)。既往有研究通过对比SUI患者与正常女性尿道旁组织ER水平，发现SUI患者ER水平显著降低，特别是ERα表达下调在绝经前女性SUI中起到重要作用[48]。Chen等[49]在对摘除卵巢的SUI模型小鼠研究中发现，17β-雌二醇可显著增加小鼠尿道闭合压，提示雌激素对SUI的发生发展可能存在抑制作用。

2.2.8 一氧化氮、血管活性肠肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽与SUI 一氧化氮(NO)是一种自由基气体，在机体中起到生物信使的作用，通过激活鸟苷酸环化酶合成环磷酸鸟苷使血管平滑肌舒张，实现扩张血管的作用。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成过程中的关键酶，Ozcan等[50]通过对阴道组织的分析发现,神经型一氧化氮合酶(nNOS)在SUI患者阴道前壁表达水平下调。血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是一种局部神经递质，具有扩张血管，舒张平滑肌的作用。垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)也是一种具有多种生物活性的神经肽，可参与调控阴道血流，有助于VIP介导的血管舒张。Fan等[25]使用免疫组化法分析了SUI患者阴道组织VIP和PACAP水平，发现两者均显著低于正常水平。这些因子可能共同参与了SUI的发生过程。

2.3 遗传学 通过流行病学研究对SUI患者进行调查，发现SUI家族史是SUI发病的危险因素之一[51-52]，提示遗传因素在SUI中的重要性。Campeau等[53]通过对大量病例分析发现,SUI家族史会增加患病的机会，并提出可能与MMPs等生物化学机制相关。许多关于POP患者的研究发现,基因多态性与疾病的发生有关，如FBLN5基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)[54]、COL3A1基因rs1800255位点多态性[55]与POP存在相关性。Penney等[56]通过对大量研究对象进行全基因组单核苷酸多态性研究发现，8个单核苷酸多态性与尿失禁显著相关。对SUI遗传学的进一步研究将有助于对女性是否易感进行预测，对易感的女性可以在SUI发生前采取积极的预防措施。

3 总结及展望

综上所述，SUI的发病机制复杂，涉及盆底肌肉、神经、结缔组织、激素水平、遗传等多个方面。基于解剖学研究，SUI的手术治疗已经相对完善。目前在分子生物学、遗传学方面也有了大量的研究，这对于未来的非手术治疗以及新型生物标记物的检测奠定了基础。随着今后对其发病机制认识的进一步深入，相信将会在SUI的预测预防以及治疗方面取得更大的进展。